Abstract How is the information encoded within patterns of nerve impulses converted into diverse behavioral responses? To address this question, we conducted the largest genetic study to date of the electrophysiological and behavioral properties of synapses. Postsynaptic responses to elementary patterns of activity in the hippocampal CA1 region were measured in 58 lines of mice carrying mutations in the principal classes of excitatory postsynaptic proteins. A combinatorial molecular mechanism was identified in which distinct subsets of proteins amplified or attenuated responses across timescales from milliseconds to an hour. The same mechanism controlled the diversity and magnitude of innate and learned behavioral responses. PSD95 supercomplex proteins were central components of this synaptic machinery. The capacity of vertebrate synapses to compute activity patterns increased with genome evolution and is impaired by disease-relevant mutations. We propose that this species-conserved molecular mechanism converts the temporally encoded information in nerve impulses into the repertoire of innate and learned behavior.

Although molecular mechanisms underpinning specific behaviors have been described, whether there are mechanisms that orchestrate a behavioral repertoire is unknown. To test if the postsynaptic proteome of excitatory synapses could impart such a mechanism we conducted the largest genetic study of mammalian synapses yet undertaken. A repertoire of sixteen innate and learned behaviors was assessed from 290,850 measures in 55 lines of mutant mice carrying targeted mutations in the principal classes of postsynaptic proteins. Each innate and learned behavior used a different combination of proteins. These combinations were comprised of proteins that amplified or attenuated the magnitude of each behavioral response. All behaviors required proteins found in PSD95 supercomplexes. We show the vertebrate increase in proteome complexity drove an expansion in behavioral repertoires and generated susceptibility to a wide range of diseases. Our results reveal a molecular mechanism that generates a versatile and complex behavioral repertoire that is central to human behavioral disorders.