Evidence is accumulating that aging is hormonally regulated by an evolutionarily conserved insulin/IGF-1 signalling (IIS) pathway. Mutations in IIS components affect lifespan in Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster and mice. Most long-lived IIS mutants also show increased resistance to oxidative stress. In D. melanogaster and mice, the long-lived phenotype of several IIS mutants is restricted to females. Here, we analysed the relationship between IIS signalling, body height and longevity in humans in a prospective follow-up study. Based on the expected effects (increased or decreased signalling) of the selected variants in IIS pathway components (GHRHR, GH1, IGF1, INS, IRS1), we calculated composite IIS scores to estimate IIS pathway activity. In addition, we analysed the relative impact on lifespan and body size of the separate variants in multivariate models. In women, lower IIS scores are significantly associated with lower body height and improved old age survival. Multivariate analyses showed that these results were most pronounced for the GH1 SNP, IGF1 CA repeat and IRS1 SNP. In females, for variant allele carriers of the GH1 SNP, body height was 2 cm lower (P = 0.007) and mortality 0.80-fold reduced (P = 0.019) when compared with wild-type allele carriers. Thus, in females, genetic variation causing reduced IIS activation is beneficial for old age survival. This effect was stronger for the GH1 SNP than for variation in the conserved IIS genes that were found to affect longevity in model organisms.

Little is known about the impact of daily physical activity timing (here referred to as 'chronoactivity') on cardiovascular disease (CVD) risk. We aimed to examined the associations between chronoactivity and multiple CVD outcomes in the UK Biobank.physical activity data were collected in the UK-Biobank through triaxial accelerometer over a 7-day measurement period. We used K-means clustering to create clusters of participants with similar chronoactivity irrespective of the mean daily intensity of the physical activity. Multivariable-adjusted Cox-proportional hazard models were used to estimate hazard ratios (HRs) comparing the different clusters adjusted for age and sex (model 1), and baseline cardiovascular risk factors (model 2). Additional stratified analyses were done by sex, mean activity level, and self-reported sleep chronotype. We included 86 657 individuals (58% female, mean age: 61.6 [SD: 7.8] years, mean BMI: 26.6 [4.5] kg/m2). Over a follow-up period of 6 years, 3707 incident CVD events were reported. Overall, participants with a tendency of late morning physical activity had a lower risk of incident coronary artery disease (HR: 0.84, 95%CI: 0.77, 0.92) and stroke (HR: 0.83, 95%CI: 0.70, 0.98) compared to participants with a midday pattern of physical activity. These effects were more pronounced in women (P-value for interaction = 0.001). We did not find evidence favouring effect modification by total activity level and sleep chronotype.Irrespective of total physical activity, morning physical activity was associated with lower risks of incident cardiovascular diseases, highlighting the potential importance of chronoactivity in CVD prevention.

Abstract Glycaemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes, and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycaemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here, we aggregated genome-wide association studies in up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) with fasting glucose, 2h-glucose post-challenge, glycated haemoglobin, and fasting insulin data. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P <5×10 -8 ), 80% with no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to European ancestry individuals with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared to single-ancestry, equivalent sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase understanding of diabetes pathophysiology by use of trans-ancestry studies for improved power and resolution.

Abstract Prognostic information is needed to balance benefits and risks of cancer treatment in older patients. Metabolomics-based scores were previously developed to predict 5- and 10-year mortality (MetaboHealth) and biological age (MetaboAge). This study aims to investigate the association of MetaboHealth and MetaboAge with 1-year mortality in older patients with solid tumors, and to study their predictive value for mortality in addition to established clinical predictors. This prospective cohort study included patients aged ≥ 70 years with a solid malignant tumor, who underwent blood sampling and a geriatric assessment before treatment initiation. The outcome was all-cause 1-year mortality. Of the 192 patients, the median age was 77 years. With each SD increase of MetaboHealth, patients had a 2.32 times increased risk of mortality (HR 2.32, 95% CI 1.59–3.39). With each year increase in MetaboAge, there was a 4% increased risk of mortality (HR 1.04, 1.01–1.07). MetaboHealth and MetaboAge showed an AUC of 0.66 (0.56–0.75) and 0.60 (0.51–0.68) for mortality prediction accuracy, respectively. The AUC of a predictive model containing age, primary tumor site, distant metastasis, comorbidity, and malnutrition was 0.76 (0.68–0.83). Addition of MetaboHealth increased AUC to 0.80 (0.74–0.87) ( p = 0.09) and AUC did not change with MetaboAge (0.76 (0.69–0.83) ( p = 0.89)). Higher MetaboHealth and MetaboAge scores were associated with 1-year mortality. The addition of MetaboHealth to established clinical predictors only marginally improved mortality prediction in this cohort with various types of tumors. MetaboHealth may potentially improve identification of older patients vulnerable for adverse events, but numbers were too small for definitive conclusions. The TENT study is retrospectively registered at the Netherlands Trial Register (NTR), trial number NL8107. Date of registration: 22–10-2019.

SCOPE: Abdominal obesity is one of the main modifiable risk factors of age-related cardiometabolic disease. Cardiometabolic disease risk and its associated high abdominal fat mass, high cholesterol and glucose concentrations can be reduced by a healthier lifestyle. Hence, our aim is to understand the relation between lifestyle-induced changes in body composition, and specifically abdominal fat, and accompanying changes in circulating metabolic biomarkers. Methods and results: We used the data from the Growing Old Together (GOTO) study, in which 164 older adults (mean age 63 years, BMI 23-35 kg/m 2) changed their lifestyle during 13 weeks by 12.5% caloric restriction plus 12.5% increase in energy expenditure. We show that levels of circulating metabolic biomarkers, even after adjustment for body mass index, specifically associate with abdominal fat mass. Next, we show that the applied lifestyle intervention mainly reduces abdominal fat mass (-2.6%, SD=3.0) and that this reduction, when adjusted for general weight loss, is highly associated with decreased circulating glycerol concentrations and increased HDL diameter. Conclusions: The lifestyle-induced reduction of abdominal fat mass is particularly associated, independent of body mass index or general weight loss, with associated with decreased circulating glycerol concentrations and increased HDL diameter.

Context: Outdoor temperature and bright sunlight may directly and/or indirectly modulate systemic metabolism. Objective: We assessed the associations between outdoor temperature and bright sunlight duration with metabolomics. Design: meta-analysis of two cross-sectional studies. Setting: Two population-based European cohort studies. Patients or other participants: Non-diabetic individuals from the Oxford BioBank (OBB; N=6,368; mean age 47.0 years, males 44%) and the Netherlands Epidemiology of Obesity (NEO; N=5,916; mean age 55.6 years, males 43%) studies. Intervention(s): Data on mean outdoor bright sunlight and temperature collected from local weather stations in the week prior to blood sampling. Main Outcome Measure(s): Serum levels of 148 metabolites measured using NMR spectroscopy, including 14 lipoprotein subclasses. Statistical analyses: Multivariable linear regression analyses adjusted for age, sex, body mass index, season and either outdoor temperature or bright sunlight. Summary statistics from the OBB and NEO cohorts were combined using fixed-effect meta-analyses. Results: A higher mean outdoor temperature was associated with increased concentrations of lipoprotein (sub)particles and certain amino acids such as phenylalanine and leucine. In contrast, longer mean hours of bright sunlight were specifically associated with lower concentrations of very low density lipoprotein (sub)particles. The direction of effects was consistent between the OBB and NEO, although effect sizes were generally larger in the OBB. Conclusions: Increased bright sunlight duration is associated with an improved metabolic profile whilst higher outdoor temperature may adversely impact cardiometabolic health.

Abstract Recent studies consider lifestyle risk score (LRS), an aggregation of multiple lifestyle exposures, in identifying association of gene-lifestyle interaction with disease traits. However, not all cohorts have data on all lifestyle factors, leading to increased heterogeneity in the environmental exposure in collaborative meta-analyses. We compared and evaluated four approaches (Naïve, Safe, Complete and Moderator Approaches) to handle the missingness in LRS-stratified meta-analyses under various scenarios. Compared to “benchmark” results with all lifestyle factors available for all cohorts, the Complete Approach, which included only cohorts with all lifestyle components, was underpowered, and the Naïve Approach, which utilized all available data and ignored the missingness, was slightly liberal. The Safe Approach, which used all data in LRS-exposed group and only included cohorts with all lifestyle factors available in the LRS-unexposed group, and the Moderator Approach, which handled missingness via moderator meta-regression, were both slightly conservative and yielded almost identical p-values. We also evaluated the performance of the Safe Approach under different scenarios. We observed that the larger the proportion of cohorts without missingness included, the more accurate the results compared to “benchmark” results. In conclusion, we generally recommend the Safe Approach to handle heterogeneity in the LRS based genome-wide interaction meta-analyses.

Genetic risk factors often localize in non-coding regions of the genome with unknown effects on disease etiology. Expression quantitative trait loci (eQTLs) help to explain the regulatory mechanisms underlying the association of genetic risk factors with disease. More mechanistic insights can be derived from knowledge of the context, such as cell type or the activity of signaling pathways, influencing the nature and strength of eQTLs. Here, we generated peripheral blood RNA-seq data from 2,116 unrelated Dutch individuals and systematically identified these context-dependent eQTLs using a hypothesis-free strategy that does not require prior knowledge on the identity of the modifiers. Out of the 23,060 significant cis-regulated genes (false discovery rate ≤ 0.05), 2,743 genes (12%) show context-dependent eQTL effects. The majority of those were influenced by cell type composition, revealing eQTLs that are particularly strong in cell types such as CD4+ T-cells, erythrocytes, and even lowly abundant eosinophils. A set of 145 cis-eQTLs were influenced by the activity of the type I interferon signaling pathway and we identified several cis-eQTLs that are modulated by specific transcription factors that bind to the eQTL SNPs. This demonstrates that large-scale eQTL studies in unchallenged individuals can complement perturbation experiments to gain better insight in regulatory networks and their stimuli.

Abstract Funding Acknowledgements Type of funding sources: Foundation. Main funding source(s): This work was supported by a Leiden University Medical Center MD/PhD research grant to V.Q. Sier and Dr. R. Noordam is supported by an innovation grant from the Dutch Heart Foundation. Purpose The onset and symptomatology of coronary artery disease (CAD) are different for men and women, yet insights into sex-specific biological mechanisms causing CAD are limited. To increase insight in the onset of CAD in men and women, we performed a sex-specific proteome-wide association analysis using data from a large cohort of middle-aged participants from the UK Biobank. Methods Associations between 2,923 plasma proteins and CAD incidence (angina pectoris, acute myocardial ischemia, chronic myocardial ischemia) were examined in European-ancestry participants from the UK Biobank who were free of CAD at baseline. Plasma samples were collected at baseline (2006-2010), and CAD incidence was monitored continuously for a median (interquartile range) follow-up of 5,013 (4775-5251) days. Using Cox proportional hazard modelling, the associations between CAD incidence and plasma protein levels were examined, adjusted for age, sex, body mass index, socioeconomic status, type 2 diabetes mellitus, and cholesterol-lowering and insulin drug use at baseline. The Metascape portal was employed for pathway analyses to identify (sex-specific) biological pathways. Results In a total sample comprising 40,829 individuals (55% women, mean age (sd) 56.9 (8.10)), featuring 3,155 incident CAD cases, our sex-combined model demonstrated significant associations between 93 proteins and hazard for CAD. Pathway analyses identified early plasma proteomic changes related to cytokine-cytokine receptor interactions (p=3.42e-17), matrix remodelling (p=9.24e-14, p=1.08 e-9), regulation of innate and adaptive immune cells (p=1.92e-12, p=3.88e-9), and angiogenesis (p=5.34e-9). Stratification by sex revealed distinct sex-specific proteomic patterns linked to CAD incidence, with 10 female-specific and 49 male-specific significant proteins. Through interaction analyses, we demonstrated that 8 proteins were distinctly associated with a significant increased hazard in women, while 20 proteins were significantly associated with increased hazard for CAD in men. Pathway analyses identified a significant female-specific relation between CAD incidence and matrix remodelling (p=9.72e-15, p=3.19e-13), angiogenesis/hypoxia (p=1.41e-12), and inflammatory signalling (p=7.18e-10, p=8.01e-10) pathways, whereas male-specific top pathways related to inflammatory signalling (p=9.58e-25), matrix remodelling (p=1.22e-17), and immune cell response/recruitment (p=3.08e-16, p=8.34e-12). Conclusion Using large-scale association analyses of proteomics data with CAD, we identified sex-specific proteomic profiles. Distinct patterns in more angiogenic (women) and more immune cell response (men) profiles were found. These findings contribute novel insights to the development of CAD, potentially guiding future sex-specific research and clinical strategies for disease prevention.Proteome-wide analysis for CAD incidence