The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study because reduced reproduction rates result in negative selection pressure on risk alleles. To date, some copy number variations have been linked to schizophrenia but the studies have been relatively small. Now two independent large-scale genome-wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus but also reveal novel associations. In the first study, a collaboration between SGENE and partners, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. In the second study, by the International Schizophrenia Consortium, deletions were also reported on these chromosomes, as was greater overall frequency of copy number variation in the genome. The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study due to reduced reproduction resulting in negative selection pressure on risk alleles. Two independent large-scale genome wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus, but also reveal novel associations. In this study, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. Reduced fecundity, associated with severe mental disorders1, places negative selection pressure on risk alleles and may explain, in part, why common variants have not been found that confer risk of disorders such as autism2, schizophrenia3 and mental retardation4. Thus, rare variants may account for a larger fraction of the overall genetic risk than previously assumed. In contrast to rare single nucleotide mutations, rare copy number variations (CNVs) can be detected using genome-wide single nucleotide polymorphism arrays. This has led to the identification of CNVs associated with mental retardation4,5 and autism2. In a genome-wide search for CNVs associating with schizophrenia, we used a population-based sample to identify de novo CNVs by analysing 9,878 transmissions from parents to offspring. The 66 de novo CNVs identified were tested for association in a sample of 1,433 schizophrenia cases and 33,250 controls. Three deletions at 1q21.1, 15q11.2 and 15q13.3 showing nominal association with schizophrenia in the first sample (phase I) were followed up in a second sample of 3,285 cases and 7,951 controls (phase II). All three deletions significantly associate with schizophrenia and related psychoses in the combined sample. The identification of these rare, recurrent risk variants, having occurred independently in multiple founders and being subject to negative selection, is important in itself. CNV analysis may also point the way to the identification of additional and more prevalent risk variants in genes and pathways involved in schizophrenia.

Based on its symptoms, schizophrenia has been considered a discrete disease, and yet genome-wide association studies for copy number variations (CNVs) associated with the disease have revealed that some CNVs confer high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders. But CNVs can affect several genes. Now, a genome-wide association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate immunity, brain development, memory and cognition in predisposition to schizophrenia. Here, in the first of three papers on the genetics of schizophrenia, a genome-wide association study of single nucleotide polymorphisms using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate perturbations in immunity, brain development, memory and cognition in the predisposition to schizophrenia. Schizophrenia is a complex disorder, caused by both genetic and environmental factors and their interactions. Research on pathogenesis has traditionally focused on neurotransmitter systems in the brain, particularly those involving dopamine. Schizophrenia has been considered a separate disease for over a century, but in the absence of clear biological markers, diagnosis has historically been based on signs and symptoms. A fundamental message emerging from genome-wide association studies of copy number variations (CNVs) associated with the disease is that its genetic basis does not necessarily conform to classical nosological disease boundaries. Certain CNVs confer not only high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders1,2,3. The structural variations associated with schizophrenia can involve several genes and the phenotypic syndromes, or the ‘genomic disorders’, have not yet been characterized4. Single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide association studies with the potential to implicate individual genes in complex diseases may reveal underlying biological pathways. Here we combined SNP data from several large genome-wide scans and followed up the most significant association signals. We found significant association with several markers spanning the major histocompatibility complex (MHC) region on chromosome 6p21.3-22.1, a marker located upstream of the neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2 and a marker in intron four of transcription factor 4 (TCF4) on 18q21.2. Our findings implicating the MHC region are consistent with an immune component to schizophrenia risk, whereas the association with NRGN and TCF4 points to perturbation of pathways involved in brain development, memory and cognition.

Context:Recent general population surveys of psychotic disorders have found low lifetime prevalences.However, this may be owing to methodological problems.Few studies have reported the prevalences of all specific psychotic disorders.Objective: To provide reliable estimates of the lifetime prevalences of specific psychotic disorders.Design: General population survey.Setting and Participants: A nationally representative sample of 8028 persons 30 years or older was screened for psychotic and bipolar I disorders using the Composite International Diagnostic Interview, self-reported diagnoses, medical examination, and national registers.Those selected by the screens were then reinterviewed with the Structured Clinical Interview for DSM-IV.Bestestimate DSM-IV diagnoses were formed by combining the interview and case note data.Register diagnoses were used to estimate the effect of the nonresponders.Main Outcome Measures: Diagnosis of any psy-chotic or bipolar I disorder according to the DSM-IV criteria. Results:The lifetime prevalence of all psychotic disorders was 3.06% and rose to 3.48% when register diagnoses of the nonresponder group were included.Lifetime prevalences were as follows: 0.87% for schizophrenia, 0.32% for schizoaffective disorder, 0.07% for schizophreniform disorder, 0.18% for delusional disorder, 0.24% for bipolar I disorder, 0.35% for major depressive disorder with psychotic features, 0.42% for substance-induced psychotic disorders, and 0.21% for psychotic disorders due to a general medical condition.The National Hospital Discharge Register was the most reliable of the screens (=0.80).Case notes supplementing the interviews were essential for specific diagnoses of psychotic disorders.Conclusions: Multiple sources of information are essential for accurate estimation of lifetime prevalences of psychotic disorders.The use of comprehensive methods reveals that their lifetime prevalence exceeds 3%.

Summary

Background

 The introduction of second-generation antipsychotic drugs during the 1990s is widely believed to have adversely affected mortality of patients with schizophrenia. Our aim was to establish the long-term contribution of antipsychotic drugs to mortality in such patients. 

Methods

 Nationwide registers in Finland were used to compare the cause-specific mortality in 66 881 patients versus the total population (5·2 million) between 1996, and 2006, and to link these data with the use of antipsychotic drugs. We measured the all-cause mortality of patients with schizophrenia in outpatient care during current and cumulative exposure to any antipsychotic drug versus no use of these drugs, and exposure to the six most frequently used antipsychotic drugs compared with perphenazine use. 

Findings

 Although the proportional use of second-generation antipsychotic drugs rose from 13% to 64% during follow-up, the gap in life expectancy between patients with schizophrenia and the general population did not widen between 1996 (25 years), and 2006 (22·5 years). Compared with current use of perphenazine, the highest risk for overall mortality was recorded for quetiapine (adjusted hazard ratio [HR] 1·41, 95% CI 1·09–1·82), and the lowest risk for clozapine (0·74, 0·60–0·91; p=0·0045 for the difference between clozapine vs perphenazine, and p<0·0001 for all other antipsychotic drugs). Long-term cumulative exposure (7–11 years) to any antipsychotic treatment was associated with lower mortality than was no drug use (0·81, 0·77–0·84). In patients with one or more filled prescription for an antipsychotic drug, an inverse relation between mortality and duration of cumulative use was noted (HR for trend per exposure year 0·991; 0·985–0·997). 

Interpretation

 Long-term treatment with antipsychotic drugs is associated with lower mortality compared with no antipsychotic use. Second-generation drugs are a highly heterogeneous group, and clozapine seems to be associated with a substantially lower mortality than any other antipsychotics. Restrictions on the use of clozapine should be reassessed. 

Funding

 Annual EVO Financing (Special government subsidies from the Ministry of Health and Welfare, Finland).

Schizophrenia is a common disorder with high heritability and a 10-fold increase in risk to siblings of probands. Replication has been inconsistent for reports of significant genetic linkage. To assess evidence for linkage across studies, rank-based genome scan meta-analysis (GSMA) was applied to data from 20 schizophrenia genome scans. Each marker for each scan was assigned to 1 of 120 30-cM bins, with the bins ranked by linkage scores (1 = most significant) and the ranks averaged across studies (Ravg) and then weighted for sample size ( N[affected cases]). A permutation test was used to compute the probability of observing, by chance, each bin’s average rank (PAvgRnk) or of observing it for a bin with the same place (first, second, etc.) in the order of average ranks in each permutation (Pord). The GSMA produced significant genomewide evidence for linkage on chromosome 2q (PAvgRnk<.000417). Two aggregate criteria for linkage were also met (clusters of nominally significant P values that did not occur in 1,000 replicates of the entire data set with no linkage present): 12 consecutive bins with both PAvgRnk and Pord<.05, including regions of chromosomes 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, and 14p, and 19 consecutive bins with Pord<.05, additionally including regions of chromosomes 16q, 18q, 10p, 15q, 6q, and 17q. There is greater consistency of linkage results across studies than has been previously recognized. The results suggest that some or all of these regions contain loci that increase susceptibility to schizophrenia in diverse populations. Schizophrenia is a common disorder with high heritability and a 10-fold increase in risk to siblings of probands. Replication has been inconsistent for reports of significant genetic linkage. To assess evidence for linkage across studies, rank-based genome scan meta-analysis (GSMA) was applied to data from 20 schizophrenia genome scans. Each marker for each scan was assigned to 1 of 120 30-cM bins, with the bins ranked by linkage scores (1 = most significant) and the ranks averaged across studies (Ravg) and then weighted for sample size ( N[affected cases]). A permutation test was used to compute the probability of observing, by chance, each bin’s average rank (PAvgRnk) or of observing it for a bin with the same place (first, second, etc.) in the order of average ranks in each permutation (Pord). The GSMA produced significant genomewide evidence for linkage on chromosome 2q (PAvgRnk<.000417). Two aggregate criteria for linkage were also met (clusters of nominally significant P values that did not occur in 1,000 replicates of the entire data set with no linkage present): 12 consecutive bins with both PAvgRnk and Pord<.05, including regions of chromosomes 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, and 14p, and 19 consecutive bins with Pord<.05, additionally including regions of chromosomes 16q, 18q, 10p, 15q, 6q, and 17q. There is greater consistency of linkage results across studies than has been previously recognized. The results suggest that some or all of these regions contain loci that increase susceptibility to schizophrenia in diverse populations.

Schmidtke A, Bille‐Brahe U, DeLeo D, Kerkhof A, Bjerke T, Crepet P, Haring C, Hawton K, Lönnqvist J, Michel K, Pommereau X, Querejeta I, Phillipe I, Salander‐Renberg E, Temesvary B, Wasserman D, Fricke S, Weinacker B, Sampaio‐Faria JG. Attempted suicide in Europe: rates, trends and sociodemographic characteristics of suicide attempters during the period 1989–1992. Results of the WHO/EURO Multicentre Study on Parasuicide. Acta Psychiatr Scand 1996: 93: 327–338. © Munksgaard 1996. The World Health Organization/EURO Multicentre Project on Parasuicide is part of the action to implement target 12 of the WHO programme, ‘Health for All by the Year 2000’, for the European region. Sixteen centres in 13 European countries are participating in the monitoring aspect of the project, in which trends in the epidemiology of suicide attempts are assessed. The highest average male age‐standardized rate of suicide attempts was found for Helsinki, Finland (314/100000), and the lowest rate (45/100000) was for Guipuzcoa, Spain, representing a sevenfold difference. The highest average female age‐standardized rate was found for Cergy‐Pontoise, France (462/100000), and the lowest (69/100000) again for Guipuzcoa, Spain. With only one exception (Helsinki), the person‐based suicide attempt rates were higher among women than among men. In the majority of centres, the highest person‐based rates were found in the younger age groups. The rates among people aged 55 years or over were generally the lowest. For the majority of the centres, the rates for individuals aged 15 years or over decreased between 1989 and 1992. The methods used were primarily ‘soft’ (poisoning) or cutting. More than 50% of the suicide attempters made more than one attempt, and nearly 20% of the second attempts were made within 12 months after the first attempt. Compared with the general population, suicide attempters more often belong to the social categories associated with social destabilization and poverty.

Attempted suicide is the strongest known predictor of completed suicide. However, suicide risk declines over time after an attempt, and it is unclear how long the risk persists. Risk estimates are almost exclusively based on studies of less than 10 years of follow-up.The authors followed a cohort of 100 consecutive self-poisoned patients in Helsinki in 1963, for whom forensically classified causes of death during the following 37 years were investigated.They found that suicides continued to accumulate almost four decades after the index suicide attempt.A history of a suicide attempt by self-poisoning indicates suicide risk over the entire adult lifetime.

Deletions within the neurexin 1 gene (NRXN1; 2p16.3) are associated with autism and have also been reported in two families with schizophrenia. We examined NRXN1, and the closely related NRXN2 and NRXN3 genes, for copy number variants (CNVs) in 2977 schizophrenia patients and 33 746 controls from seven European populations (Iceland, Finland, Norway, Germany, The Netherlands, Italy and UK) using microarray data. We found 66 deletions and 5 duplications in NRXN1, including a de novo deletion: 12 deletions and 2 duplications occurred in schizophrenia cases (0.47%) compared to 49 and 3 (0.15%) in controls. There was no common breakpoint and the CNVs varied from 18 to 420 kb. No CNVs were found in NRXN2 or NRXN3. We performed a Cochran–Mantel–Haenszel exact test to estimate association between all CNVs and schizophrenia (P = 0.13; OR = 1.73; 95% CI 0.81–3.50). Because the penetrance of NRXN1 CNVs may vary according to the level of functional impact on the gene, we next restricted the association analysis to CNVs that disrupt exons (0.24% of cases and 0.015% of controls). These were significantly associated with a high odds ratio (P = 0.0027; OR 8.97, 95% CI 1.8–51.9). We conclude that NRXN1 deletions affecting exons confer risk of schizophrenia.

Abstract The WHO/EURO multicentre study on parasuicide is a new, coordinated, multinational, European study that covers two broad areas of research: monitoring trends in the epidemiology of parasuicide (epidemiological monitoring study); and follow‐up investigations of parasuicide populations, with a view to identifying the social and personal characteristics predictive of future suicidal behaviour (repetition prediction project). This article provides background information on the development and organization of the multicentre study, and presents selected findings from the epidemiological monitoring project, based on a preliminary examination of data collected in 15 centres on parasuicides aged 15 years and over treated in health facilities in defined catchment areas during the year 1989. The overall parasuicide incidence varied considerably across the centres, from a high (event) rate of 414 per 100,000 males in Helsinki to a low of 61 among males in Leiden. The highest female event rate was 595 in Pontoise, and the lowest 95 in Guipuzcoa. The mean event rate across all centres was 167 among males and 222 among females. Parasuicide incidence tended to be elevated among 15‐ to 34‐year‐olds, with lowest rates among those aged 55 years and over. With one exception (Helsinki), the female parasuicide rate was higher than the male rate, the F:M ratio ranging from 0.71:1 to 2.15:1, with a median of 1.5:1 (events). Short‐term repetition rates (as measured by the event:person ratio) differed between centres, from 1.03 to 1.30 (median = 1.12) among males, and from 1.07 to 1.26 (median = 1.13) among females. Although we warn against generalizing from our findings to make statements about differences in parasuicide between countries, we argue that the differences between centres are valid and should be addressed in further research.