John Perry, Ken Ong and colleagues analyze genotype data on ∼370,000 women and identify 389 independent signals that associate with age at menarche, implicating ∼250 genes. Their analyses suggest causal inverse associations, independent of BMI, between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. The timing of puberty is a highly polygenic childhood trait that is epidemiologically associated with various adult diseases. Using 1000 Genomes Project–imputed genotype data in up to ∼370,000 women, we identify 389 independent signals (P < 5 × 10−8) for age at menarche, a milestone in female pubertal development. In Icelandic data, these signals explain ∼7.4% of the population variance in age at menarche, corresponding to ∼25% of the estimated heritability. We implicate ∼250 genes via coding variation or associated expression, demonstrating significant enrichment in neural tissues. Rare variants near the imprinted genes MKRN3 and DLK1 were identified, exhibiting large effects when paternally inherited. Mendelian randomization analyses suggest causal inverse associations, independent of body mass index (BMI), between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. In aggregate, our findings highlight the complexity of the genetic regulation of puberty timing and support causal links with cancer susceptibility.

Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution. A trans-ancestry meta-analysis of GWAS of glycemic traits in up to 281,416 individuals identifies 99 novel loci, of which one quarter was found due to the multi-ancestry approach, which also improves fine-mapping of credible variant sets.

Background: The implications of different adiposity measures on cardiovascular disease etiology remain unclear. In this article, we quantify and contrast causal associations of central adiposity (waist-to-hip ratio adjusted for body mass index [WHRadjBMI]) and general adiposity (body mass index [BMI]) with cardiometabolic disease. Methods: Ninety-seven independent single-nucleotide polymorphisms for BMI and 49 single-nucleotide polymorphisms for WHRadjBMI were used to conduct Mendelian randomization analyses in 14 prospective studies supplemented with coronary heart disease (CHD) data from CARDIoGRAMplusC4D (Coronary Artery Disease Genome-wide Replication and Meta-analysis [CARDIoGRAM] plus The Coronary Artery Disease [C4D] Genetics; combined total 66 842 cases), stroke from METASTROKE (12 389 ischemic stroke cases), type 2 diabetes mellitus from DIAGRAM (Diabetes Genetics Replication and Meta-analysis; 34 840 cases), and lipids from GLGC (Global Lipids Genetic Consortium; 213 500 participants) consortia. Primary outcomes were CHD, type 2 diabetes mellitus, and major stroke subtypes; secondary analyses included 18 cardiometabolic traits. Results: Each one standard deviation (SD) higher WHRadjBMI (1 SD≈0.08 U) associated with a 48% excess risk of CHD (odds ratio [OR] for CHD, 1.48; 95% confidence interval [CI], 1.28–1.71), similar to findings for BMI (1 SD≈4.6 kg/m 2 ; OR for CHD, 1.36; 95% CI, 1.22–1.52). Only WHRadjBMI increased risk of ischemic stroke (OR, 1.32; 95% CI, 1.03–1.70). For type 2 diabetes mellitus, both measures had large effects: OR, 1.82 (95% CI, 1.38–2.42) and OR, 1.98 (95% CI, 1.41–2.78) per 1 SD higher WHRadjBMI and BMI, respectively. Both WHRadjBMI and BMI were associated with higher left ventricular hypertrophy, glycemic traits, interleukin 6, and circulating lipids. WHRadjBMI was also associated with higher carotid intima-media thickness (39%; 95% CI, 9%–77% per 1 SD). Conclusions: Both general and central adiposity have causal effects on CHD and type 2 diabetes mellitus. Central adiposity may have a stronger effect on stroke risk. Future estimates of the burden of adiposity on health should include measures of central and general adiposity.

Vitamin D insufficiency is common, correctable, and influenced by genetic factors, and it has been associated with risk of several diseases. We sought to identify low-frequency genetic variants that strongly increase the risk of vitamin D insufficiency and tested their effect on risk of multiple sclerosis, a disease influenced by low vitamin D concentrations. We used whole-genome sequencing data from 2,619 individuals through the UK10K program and deep-imputation data from 39,655 individuals genotyped genome-wide. Meta-analysis of the summary statistics from 19 cohorts identified in CYP2R1 the low-frequency (minor allele frequency=2.5%) synonymous coding variant g.14900931G>A (p.Asp120Asp) (rs117913124[A]), which conferred a large effect on 25-hydroxyvitamin D (25OHD) levels (−0.43 SD of standardized natural log-transformed 25OHD per A allele; p value=1.5 × 10⁻⁸⁸). The effect on 25OHD was four times larger and independent of the effect of a previously described common variant near CYP2R1. By analyzing 8,711 individuals, we showed that heterozygote carriers of this low-frequency variant have an increased risk of vitamin D insufficiency (odds ratio [OR] = 2.2, 95% confidence interval [CI] = 1.78–2.78, p=1.26 × 10⁻¹²). Individuals carrying one copy of this variant also had increased odds of multiple sclerosis (OR = 1.4, 95% CI=1.19–1.64, p=2.63 × 10⁻⁵) in a sample of 5,927 case and 5,599 control subjects. In conclusion, we describe a low-frequency CYP2R1 coding variant that exerts the largest effect upon 25OHD levels identified to date in the general European population and implicates vitamin D in the etiology of multiple sclerosis.

Importance

 Observational studies have shown associations of birth weight with type 2 diabetes (T2D) and glycemic traits, but it remains unclear whether these associations represent causal associations. 

Objective

 To test the association of birth weight with T2D and glycemic traits using a mendelian randomization analysis. 

Design, Setting, and Participants

 This mendelian randomization study used a genetic risk score for birth weight that was constructed with 7 genome-wide significant single-nucleotide polymorphisms. The associations of this score with birth weight and T2D were tested in a mendelian randomization analysis using study-level data. The association of birth weight with T2D was tested using both study-level data (7 single-nucleotide polymorphisms were used as an instrumental variable) and summary-level data from the consortia (43 single-nucleotide polymorphisms were used as an instrumental variable). Data from 180 056 participants from 49 studies were included. 

Main Outcomes and Measures

 Type 2 diabetes and glycemic traits. 

Results

 This mendelian randomization analysis included 49 studies with 41 155 patients with T2D and 80 008 control participants from study-level data and 34 840 patients with T2D and 114 981 control participants from summary-level data. Study-level data showed that a 1-SD decrease in birth weight due to the genetic risk score was associated with higher risk of T2D among all participants (odds ratio [OR], 2.10; 95% CI, 1.69-2.61;P = 4.03 × 10⁻⁵), among European participants (OR, 1.96; 95% CI, 1.42-2.71;P = .04), and among East Asian participants (OR, 1.39; 95% CI, 1.18-1.62;P = .04). Similar results were observed from summary-level analyses. In addition, each 1-SD lower birth weight was associated with 0.189 SD higher fasting glucose concentration (β = 0.189; SE = 0.060;P = .002), but not with fasting insulin, 2-hour glucose, or hemoglobin A_1cconcentration. 

Conclusions and Relevance

 In this study, a genetic predisposition to lower birth weight was associated with increased risk of T2D and higher fasting glucose concentration, suggesting genetic effects on retarded fetal growth and increased diabetes risk that either are independent of each other or operate through alterations of integrated biological mechanisms.

Little is known about the impact of daily physical activity timing (here referred to as 'chronoactivity') on cardiovascular disease (CVD) risk. We aimed to examined the associations between chronoactivity and multiple CVD outcomes in the UK Biobank.physical activity data were collected in the UK-Biobank through triaxial accelerometer over a 7-day measurement period. We used K-means clustering to create clusters of participants with similar chronoactivity irrespective of the mean daily intensity of the physical activity. Multivariable-adjusted Cox-proportional hazard models were used to estimate hazard ratios (HRs) comparing the different clusters adjusted for age and sex (model 1), and baseline cardiovascular risk factors (model 2). Additional stratified analyses were done by sex, mean activity level, and self-reported sleep chronotype. We included 86 657 individuals (58% female, mean age: 61.6 [SD: 7.8] years, mean BMI: 26.6 [4.5] kg/m2). Over a follow-up period of 6 years, 3707 incident CVD events were reported. Overall, participants with a tendency of late morning physical activity had a lower risk of incident coronary artery disease (HR: 0.84, 95%CI: 0.77, 0.92) and stroke (HR: 0.83, 95%CI: 0.70, 0.98) compared to participants with a midday pattern of physical activity. These effects were more pronounced in women (P-value for interaction = 0.001). We did not find evidence favouring effect modification by total activity level and sleep chronotype.Irrespective of total physical activity, morning physical activity was associated with lower risks of incident cardiovascular diseases, highlighting the potential importance of chronoactivity in CVD prevention.

Smoking is a potentially causal behavioral risk factor for type 2 diabetes (T2D), but not all smokers develop T2D. It is unknown whether genetic factors partially explain this variation. We performed genome-environment-wide interaction studies to identify loci exhibiting potential interaction with baseline smoking status (ever vs. never) on incident T2D and fasting glucose (FG). Analyses were performed in participants of European (EA) and African ancestry (AA) separately. Discovery analyses were conducted using genotype data from the 50,000-single-nucleotide polymorphism (SNP) ITMAT-Broad-CARe (IBC) array in 5 cohorts from from the Candidate Gene Association Resource Consortium (n = 23,189). Replication was performed in up to 16 studies from the Cohorts for Heart Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium (n = 74,584). In meta-analysis of discovery and replication estimates, 5 SNPs met at least one criterion for potential interaction with smoking on incident T2D at p<1x10-7 (adjusted for multiple hypothesis-testing with the IBC array). Two SNPs had significant joint effects in the overall model and significant main effects only in one smoking stratum: rs140637 (FBN1) in AA individuals had a significant main effect only among smokers, and rs1444261 (closest gene C2orf63) in EA individuals had a significant main effect only among nonsmokers. Three additional SNPs were identified as having potential interaction by exhibiting a significant main effects only in smokers: rs1801232 (CUBN) in AA individuals, rs12243326 (TCF7L2) in EA individuals, and rs4132670 (TCF7L2) in EA individuals. No SNP met significance for potential interaction with smoking on baseline FG. The identification of these loci provides evidence for genetic interactions with smoking exposure that may explain some of the heterogeneity in the association between smoking and T2D.

Insulin resistance (IR) and inflammation are hallmarks of type 2 diabetes (T2D). The nod-like receptor pyrin domain containing-3 (NLRP3) inflammasome is a metabolic sensor activated by saturated fatty acids (SFA) initiating IL-1β inflammation and IR. Interactions between SFA intake and NLRP3-related genetic variants may alter T2D risk factors.Meta-analyses of six Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium (n = 19 005) tested interactions between SFA and NLRP3-related single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and modulation of fasting insulin, fasting glucose, and homeostasis model assessment of insulin resistance.SFA interacted with rs12143966, wherein each 1% increase in SFA intake increased insulin by 0.0063 IU mL-1 (SE ± 0.002, p = 0.001) per each major (G) allele copy. rs4925663, interacted with SFA (β ± SE = -0.0058 ± 0.002, p = 0.004) to increase insulin by 0.0058 IU mL-1 , per additional copy of the major (C) allele. Both associations are close to the significance threshold (p < 0.0001). rs4925663 causes a missense mutation affecting NLRP3 expression.Two NLRP3-related SNPs showed potential interaction with SFA to modulate fasting insulin. Greater dietary SFA intake accentuates T2D risk, which, subject to functional validation, may be further elaborated depending on NLRP3-related genetic variants.

Abstract Glycaemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes, and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycaemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here, we aggregated genome-wide association studies in up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) with fasting glucose, 2h-glucose post-challenge, glycated haemoglobin, and fasting insulin data. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P <5×10 -8 ), 80% with no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to European ancestry individuals with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared to single-ancestry, equivalent sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase understanding of diabetes pathophysiology by use of trans-ancestry studies for improved power and resolution.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.