Differences in health status by socioeconomic position (SEP) tend to be more evident at older ages, suggesting the involvement of a biological mechanism responsive to the accumulation of deleterious exposures across the lifespan.DNA methylation (DNAm) has been proposed as a biomarker of biological aging that conserves memory of endogenous and exogenous stress during life.We examined the association of education level, as an indicator of SEP, and lifestyle-related variables with four biomarkers of age-dependent DNAm dysregulation: the total number of stochastic epigenetic mutations (SEMs) and three epigenetic clocks (Horvath, Hannum and Levine), in 18 cohorts spanning 12 countries.The four biological aging biomarkers were associated with education and different sets of risk factors independently, and the magnitude of the effects differed depending on the biomarker and the predictor.On average, the effect of low education on epigenetic aging was comparable with those of other lifestyle-related risk factors (obesity, alcohol intake), with the exception of smoking, which had a significantly stronger effect.Our study shows that low education is an independent predictor of accelerated biological (epigenetic) aging and that epigenetic clocks appear to be good candidates for disentangling the biological pathways underlying social inequalities in healthy aging and longevity.

Abstract As a powerful phenotyping technology, metabolomics provides new opportunities in biomarker discovery through metabolome-wide association studies (MWAS) and identification of metabolites having regulatory effect in various biological processes. While MS-based metabolomics assays are endowed with high-throughput and sensitivity, large-scale MWAS are doomed to long-term data acquisition generating an overtime-analytical signal drift that can hinder the uncovering of true biologically relevant changes. We developed “ dbnorm ”, a package in R environment, which allows visualization and removal of signal heterogeneity from large metabolomics datasets. “ dbnorm ” integrates advanced statistical tools to inspect dataset structure, at both macroscopic (sample batch) and microscopic (metabolic features) scales. To compare model performance on data correction, “ dbnorm ” assigns a score, which allows the straightforward identification of the best fitting model for each dataset. Herein, we show how “ dbnorm ” efficiently removes signal drift among batches to capture the true biological heterogeneity of data in two large-scale metabolomics studies.

Abstract Copy number variations (CNV) are believed to play an important role in a wide range of complex traits but discovering such associations remains challenging. Whilst whole genome sequencing (WGS) is the gold standard approach for CNV detection, there are several orders of magnitude more samples with available genotyping microarray data. Such array data can be exploited for CNV detection using dedicated software (e.g., PennCNV), however these calls suffer from elevated false positive and negative rates. In this study, we developed a CNV quality score that weights PennCNV calls (pCNV) based on their likelihood of being true positive. First, we established a measure of pCNV reliability by leveraging evidence from multiple omics data (WGS, transcriptomics and methylomics) obtained from the same samples. Next, we built a predictor of omics-confirmed pCNVs, termed omics-informed quality score (OQS), using only PennCNV software output parameters. Promisingly, OQS assigned to pCNVs detected in close family members was up to 35% higher than the OQS of pCNVs not carried by other relatives (P < 3.0−10 −90 ), outperforming other scores. Finally, in an association study of four anthropometric traits in 89,516 Estonian Biobank samples, the use of OQS led to a relative increase in the trait variance explained by CNVs of up to 34% compared to raw pCNVs or previous quality scores. Overall, we put forward a flexible framework to improve any CNV detection method leveraging multi-omics evidence, applied it to improve PennCNV calls and demonstrated its utility by improving the statistical power for downstream association analyses.

Elevated blood pressure is a major risk factor for cardiovascular disease and has a substantial genetic contribution. Genetic variation influencing blood pressure has the potential to identify new pharmacological targets for the treatment of hypertension. To discover additional novel blood pressure loci, we used 1000 Genomes Project-based imputation in 150,134 European ancestry individuals and sought significant evidence for independent replication in a further 228,245 individuals. We report 6 new signals of association in or near HSPB7, TNXB, LRP12, LOC283335, SEPT9 and AKT2, and provide new replication evidence for a further 2 signals in EBF2 and NFKBIA. Combining large whole-blood gene expression resources totaling 12,607 individuals, we investigated all novel and previously reported signals and identified 48 genes with evidence for involvement in BP regulation that are significant in multiple resources. Three novel kidney-specific signals were also detected. These robustly implicated genes may provide new leads for therapeutic innovation.

The timing of puberty is a highly polygenic childhood trait that is epidemiologically associated with various adult diseases. Here, we analyse 1000-Genome reference panel imputed genotype data on up to ~370,000 women and identify 389 independent signals (all P<5x10-8) for age at menarche, a notable milestone in female pubertal development. In Icelandic data from deCODE, these signals explain ~7.4% of the population variance in age at menarche, corresponding to one quarter of the estimated heritability. We implicate over 250 genes via coding variation or associated gene expression, and demonstrate enrichment across genes active in neural tissues. We identify multiple rare variants near the imprinted genes MKRN3 and DLK1 that exhibit large effects on menarche only when paternally inherited. Disproportionate effects of variants on early or late puberty timing are observed: single variant and heritability estimates are larger for early than late puberty timing in females. The opposite pattern is seen in males, with larger estimates for late than early puberty timing. Mendelian randomization analyses indicate causal inverse associations, independent of BMI, between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women, and prostate cancer in men. In aggregate, our findings reveal new complexity in the genetic regulation of puberty timing and support new causal links with adult cancer risks.

Background: Childhood cancer survivors (CCSs) are at increased risk of developing chronic health conditions, which may be reduced by following a healthy lifestyle including a good diet. Objectives: This study compared the dietary intake and quality of CCSs and the general population. Design: As part of the Swiss Childhood Cancer Survivor Study, we sent a food frequency questionnaire (FFQ) to CCSs who had a median age of 34 years (IQR: 29-40 years) and a median of 26 years (20-31 years) postdiagnosis at the time of survey. We compared dietary intake and quality of CCSs and three comparison groups representing the general adult population using FFQ and 24h recall data (24HDR). We evaluated whether mean individual intake met national dietary recommendations and used the Alternative Healthy Eating Index (AHEI) to estimate diet quality. Results: The 774 CCSs in our study were compared to 8964 participants in the Bus Santé study, 1276 participants in the CoLaus study, and 1134 participants in the Swiss National Nutrition Survey. Dietary intake was equally poor in CCSs and the general Swiss population. CCSs consumed inadequate amounts of vitamin D, fiber, carbohydrates, iron, vitamin A, and calcium (12%, 41%, 72%, 72%, 79%, and 89% of the recommended intakes, respectively), and excessive amounts of saturated fat, protein, cholesterol, and total fat (137%, 126%, 114%, and 107% of the recommended intakes). The mean AHEI score in CCSs was low at 48.0 (men: 45.0, women: 50.9) out of a maximum score of 100. The general population, assessed by 24HDR, scored lower overall than CCSs (41.5; men: 38.7, women: 43.8). Clinical characteristics were not associated with diet quality in CCSs. Conclusion: Long-term CCSs and the general adult population have similarly poor dietary intake and quality in Switzerland, which suggests population-based interventions for everyone.

High blood pressure is the foremost heritable global risk factor for cardiovascular disease. We report the largest genetic association study of blood pressure traits to date (systolic, diastolic, pulse pressure) in over one million people of European ancestry. We identify 535 novel blood pressure loci that not only offer new biological insights into blood pressure regulation but also reveal shared loci influencing lifestyle exposures. Our findings offer the potential for a precision medicine strategy for future cardiovascular disease prevention.