Human noroviruses (HuNoVs) are an important cause of epidemic and endemic acute gastroenteritis worldwide; annually about 700 million people develop a HuNoV infection resulting in ∼219,000 deaths and a societal cost estimated at 60 billion US dollars 1 . The lack of robust small animal models has significantly hindered the understanding of norovirus biology and the development of effective therapeutics against HuNoV. Here we report that HuNoV GI and GII replicate to high titers in zebrafish ( Danio rerio ) larvae; replication peaks at day 2 post infection and is detectable for at least 6 days. HuNoV is detected in cells of the hematopoietic lineage, the intestine, liver and pancreas. Antiviral treatment reduces HuNoV replication by >2 log 10 , showing that this model is suited for antiviral studies. Downregulation of fucosyltransferase 8 (fut8) in the larvae reduces HuNoV replication, highlighting a common feature with infection in humans. Zebrafish larvae constitute a simple and robust replication model that will largely facilitate studies of HuNoV biology and the development of antiviral strategies.

ABSTRACT Cellular stress evoked by immunogenic anticancer treatments engaging the unfolded protein response (UPR) can elicit inflammation with conflicting therapeutic outcomes. To define cell-autonomous mechanisms coupling the UPR to molecular mediators of inflammation, we profiled the transcriptome of cancer cells responding to immunogenic or weakly immunogenic-treatments. Bioinformatics-driven pathway analysis indicated that immunogenic treatments instigated NF-κB/AP-1-inflammatory pathways, which were abolished by the IRE1α-kinase inhibitor KIRA6. Cell-free fractions of chemotherapy and KIRA6 co-treated cancer cells were deprived of pro-inflammatory/chemoattractant factors and failed to mobilize innate immune cells. Strikingly, these potent KIRA6 anti-inflammatory effects were found to be independent of IRE1α. Generation of a KIRA6-clickable photoaffinity probe, mass spectrometry and co-immunoprecipitation analysis identified cytosolic HSP60 as a KIRA6 off-target in the NF-κB pathway. In sum, our study unravels that inflammation evoked by immunogenic treatments is curtailed by KIRA6 independently of IRE1α and further suggests great caution in interpreting the anti-inflammatory action of IRE1α chemical inhibitors.

Abstract The Rift Valley fever virus (RVFV) is listed by the WHO as priority disease and causes haemorrhagic fever, encephalitis, and permanent blindness. To study RVFV pathogenesis and identify small-molecule antivirals, we established a novel in vivo model using zebrafish larvae. Pericardial injection of RVFV resulted in ~ 4 log 10 viral RNA copies/larva, which was inhibited by antiviral 2′-fluoro-2′-deoxycytidine. The optical transparency of the larvae allowed detection of RVFV eGFP in the liver and sensory nervous system, including the optic tectum and retina, but not the brain or spinal cord. Thus, RVFV-induced blindness likely occurs due to direct damage to the eye and peripheral neurons, rather than the brain. Treatment with JAK-inhibitor ruxolitinib, as well as knockout of stat1a but not stat1b , enhanced RVFV replication to ~ 6 log 10 viral RNA copies/larva and ultra-bright livers, although without dissemination to sensory neurons or the eye, hereby confirming the critical role of stat1 in RVFV pathogenesis.

G3BP1 (Ras GTPase-activating protein-binding protein 1) is widely recognized as a core component of stress granules (SG), non-membranous RNA-protein-assemblies required for cellular survival under stress. We report that in the absence of SG, G3BP1 acts as lysosomal anchor of the Tuberous Sclerosis Complex (TSC) protein complex. By tethering the TSC complex to lysosomes, G3BP1 suppresses signaling through the metabolic master regulator mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1). Like the known TSC complex subunits, G3BP1 suppresses phenotypes related to mTORC1 hyperactivity in the context of tumors and neuronal dysfunction. Thus, G3BP1 is not only a core component of SG but also a key element of lysosomal TSC-mTORC1 signaling.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.