ABSTRACT The Cancer Genome Atlas (TCGA) has yielded unprecedented genetic and molecular characterization of the cancer genome, yet the functional consequences and patient-relevance of many putative cancer drivers remain undefined. TCGA DEPMAP is the first hybrid map of translational tumor dependencies that was built from machine learning of gene essentiality in the Cancer Dependency Map (DEPMAP) and then translated to TCGA patients. TCGA DEPMAP captured well-known and novel cancer lineage dependencies, oncogenes, and synthetic lethalities, demonstrating the robustness of TCGA DEPMAP as a translational dependency map. Exploratory analyses of TCGA DEPMAP also unveiled novel synthetic lethalities, including the dependency of PAPSS1 driven by loss of PAPSS2 which is collaterally deleted with the tumor suppressor gene PTEN . Synthetic lethality of PAPSS1/2 was validated in vitro and in vivo, including the underlying mechanism of synthetic lethality caused by the loss of protein sulfonation that requires PAPSS1 or PAPSS2 . Moreover, TCGA DEPMAP demonstrated that patients with predicted PAPSS1/2 synthetic lethality have worse overall survival, suggesting that these patients are in greater need of drug discovery efforts to target PAPSS1 . Other map “extensions” were built to capture unique aspects of patient-relevant tumor dependencies using the flexible analytical framework of TCGA DEPMAP , including translating gene essentiality to drug response in patient-derived xenograft (PDX) models (i.e., PDXE DEPMAP ) and predicting gene tolerability within normal tissues (GTEX DEPMAP ). Collectively, this study demonstrates how translational dependency maps can be used to leverage the rapidly expanding catalog of patient genomic datasets to identify and prioritize novel therapeutic targets with the best therapeutic indices.

It is largely unknown how the risk of development of breast cancer is transduced by somatic genetic alterations. To address this lacuna of knowledge and acknowledging that benign breast disease (BBD) is an established risk factor for breast cancer, we established a case-control study: The Benign Breast & Cancer Risk (BBCAR) Study. Cases are women with BBD who developed subsequent invasive breast cancer (IBC) at least 3 years after the biopsy and controls are women with BBD who did not develop IBC (median follow-up 16.6 years). We selected 135 cases and individually matched controls (1:2) to cases based on age and type of benign disease: non-proliferative or proliferation without atypia. Whole exome sequencing was performed on DNA from the benign lesions and from subsets with available germline DNA or tumor DNA. Although the number of cases and controls with copy number variation data is limited, several amplifications and deletions are exclusive to the cases. In addition to two known mutational signatures, a novel signature was identified that is significantly (p=0.007) associated with triple negative breast cancer. The somatic mutation rate in benign lesions is similar to that of invasive breast cancer and does not differ between cases and controls. Two mutated genes are significantly associated with time to the diagnosis of breast cancer, and mutations shared between the benign biopsy tissue and the breast malignancy for the ten cases for which we had matched pairs were identified. BBD tissue is a rich source of clues to breast oncogenesis.

Abstract Cancer dependency maps have accelerated the discovery of tumor vulnerabilities that can be exploited as drug targets when translatable to patients. The Cancer Genome Atlas (TCGA) is a compendium of ‘maps’ detailing the genetic, epigenetic and molecular changes that occur during the pathogenesis of cancer, yet it lacks a dependency map to translate gene essentiality in patient tumors. Here, we used machine learning to build translational dependency maps for patient tumors, which identified tumor vulnerabilities that predict drug responses and disease outcomes. A similar approach was used to map gene tolerability in healthy tissues to prioritize tumor vulnerabilities with the best therapeutic windows. A subset of patient-translatable synthetic lethalities were experimentally tested, including PAPSS1 / PAPSS12 and CNOT7 / CNOT78 , which were validated in vitro and in vivo. Notably, PAPSS1 synthetic lethality was driven by collateral deletion of PAPSS2 with PTEN and was correlated with patient survival. Finally, the translational dependency map is provided as a web-based application for exploring tumor vulnerabilities.

Genetic information is becoming more readily available and is increasingly being used to predict patient cancer types as well as their subtypes. Most classification methods thus far utilize somatic mutations as independent features for classification and are limited by study power. To address these limitations, we propose DeepCues, a deep learning model that utilizes convolutional neural networks to derive features from DNA sequencing data for disease classification and relevant gene discovery. Using whole-exome sequencing, germline variants and somatic mutations, including insertions and deletions, are interactively amalgamated as features. In this study, we applied DeepCues to a dataset from TCGA to classify seven different types of major cancers and obtained an overall accuracy of 77.6%. We compared DeepCues to conventional methods and demonstrated a significant overall improvement (p=8.8E-25). Using DeepCues, we found that the top 20 genes associated with breast cancer have a 40% overlap with the top 20 breast cancer genes in the COSMIC database. These data support DeepCues as a novel method to improve the representational resolution of both germline variants and somatic mutations interactively and their power in predicting cancer types, as well the genes involved in each cancer.

Genetic background shifts the severity of muscular dystrophy. In mice, the DBA/2J strain confers a more severe muscular dystrophy phenotype, whereas the Murphy's Roth Large (MRL) strain has "super-healing" properties that reduce fibrosis. A comparative analysis of the Sgcg null model of Limb Girdle Muscular Dystrophy in the DBA/2J versus MRL strain showed the MRL background was associated with greater myofiber regeneration and reduced structural degradation of muscle. Transcriptomic profiling of dystrophic muscle in the DBA/2J and MRL strains indicated strain-dependent expression of the extracellular matrix (ECM) and TGF-β signaling genes. To investigate the MRL ECM, cellular components were removed from dystrophic muscle sections to generate decellularized "myoscaffolds". Decellularized myoscaffolds from dystrophic mice in the protective MRL strain had significantly less deposition of collagen and matrix-bound TGF-β1 and TGF-β3 throughout the matrix, and dystrophic myoscaffolds from the MRL background were enriched in myokines. C2C12 myoblasts were seeded onto decellularized matrices from Sgcg-/- MRL and Sgcg-/- DBA/2J matrices. Acellular myoscaffolds from the dystrophic MRL background induced myoblast differentiation and growth compared to dystrophic myoscaffolds from the DBA/2J matrices. These studies establish that the MRL background also generates its effect through a highly regenerative ECM, which is active even in muscular dystrophy.