The growing amount of data in operational electronic health record systems provides unprecedented opportunity for its reuse for many tasks, including comparative effectiveness research. However, there are many caveats to the use of such data. Electronic health record data from clinical settings may be inaccurate, incomplete, transformed in ways that undermine their meaning, unrecoverable for research, of unknown provenance, of insufficient granularity, and incompatible with research protocols. However, the quantity and real-world nature of these data provide impetus for their use, and we develop a list of caveats to inform would-be users of such data as well as provide an informatics roadmap that aims to insure this opportunity to augment comparative effectiveness research can be best leveraged.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) poses societal challenges that require expeditious data and knowledge sharing. Though organizational clinical data are abundant, these are largely inaccessible to outside researchers. Statistical, machine learning, and causal analyses are most successful with large-scale data beyond what is available in any given organization. Here, we introduce the National COVID Cohort Collaborative (N3C), an open science community focused on analyzing patient-level data from many centers.The Clinical and Translational Science Award Program and scientific community created N3C to overcome technical, regulatory, policy, and governance barriers to sharing and harmonizing individual-level clinical data. We developed solutions to extract, aggregate, and harmonize data across organizations and data models, and created a secure data enclave to enable efficient, transparent, and reproducible collaborative analytics.Organized in inclusive workstreams, we created legal agreements and governance for organizations and researchers; data extraction scripts to identify and ingest positive, negative, and possible COVID-19 cases; a data quality assurance and harmonization pipeline to create a single harmonized dataset; population of the secure data enclave with data, machine learning, and statistical analytics tools; dissemination mechanisms; and a synthetic data pilot to democratize data access.The N3C has demonstrated that a multisite collaborative learning health network can overcome barriers to rapidly build a scalable infrastructure incorporating multiorganizational clinical data for COVID-19 analytics. We expect this effort to save lives by enabling rapid collaboration among clinicians, researchers, and data scientists to identify treatments and specialized care and thereby reduce the immediate and long-term impacts of COVID-19.

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Abstract Complex signaling pathways/networks are believed to be responsible for drug resistance in cancer therapy. Drug combinations inhibiting multiple signaling targets within cancer-related signaling networks have the potential to reduce drug resistance. Deep learning models have been reported to predict drug combinations. However, these models are hard to be interpreted in terms of mechanism of synergy (MoS), and thus cannot well support the human-AI based clinical decision making. Herein, we proposed a novel computational model, DeepSignalingFlow , which seeks to address the preceding two challenges. Specifically, a graph convolutional network (GCN) was developed based on a core cancer signaling network consisting of 1584 genes, with gene expression and copy number data derived from 46 core cancer signaling pathways. The novel up-stream signaling-flow (from up-stream signaling to drug targets), and the down-stream signaling-flow (from drug targets to down-stream signaling), were designed using trainable weights of network edges. The numerical features (accumulated information due to the signaling-flows of the signaling network) of drug nodes that link to drug targets were then used to predict the synergy scores of such drug combinations. The model was evaluated using the NCI ALMANAC drug combination screening data. The evaluation results showed that the proposed DeepSignalingFlow model can not only predict drug combination synergy score, but also interpret potentially interpretable MoS of drug combinations.

Abstract Drug combinations targeting multiple targets/pathways are believed to be able to reduce drug resistance. Computational models are essential for novel drug combination discovery. In this study, we proposed a new simplified deep learning model, DeepSignalingSynergy , for drug combination prediction. Compared with existing models that use a large number of chemical-structure and genomics features in densely connected layers, we built the model on a small set of cancer signaling pathways, which can mimic the integration of multi-omics data and drug target/mechanism in a more biological meaningful and explainable manner. The evaluation results of the model using the NCI ALMANAC drug combination screening data indicated the feasibility of drug combination prediction using a small set of signaling pathways. Interestingly, the model analysis suggested the importance of heterogeneity of the 46 signaling pathways, which indicates that some new signaling pathways should be targeted to discover novel synergistic drug combinations.

Neuro-inflammation signaling has been identified as an important hallmark of Alzheimer's disease (AD) in addition to amyloid β plaques (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs). However, our knowledge of neuro-inflammation is very limited; and the core signaling pathways associated with neuro-inflammation are missing. From a novel perspective, i.e., investigating weakly activated molecular signals (rather than the strongly activated molecular signals), in this study, we uncovered the core neuro-inflammation signaling pathways in AD. Our novel hypothesis is that weakly activated neuro-inflammation signaling pathways can cause neuro-degeneration in a chronic process; whereas, strongly activated neuro-inflammation often cause acute disease progression like in COVID-19. Using the two large-scale genomics datasets, i.e., Mayo Clinic (77 control and 81 AD samples) and RosMap (97 control and 260 AD samples), our analysis identified 7 categories of signaling pathways implicated on AD and related to virus infection: immune response, x-core signaling, apoptosis, lipid dysfunctional, biosynthesis and metabolism, and mineral absorption signaling pathways. More interestingly, most of genes in the virus infection, immune response and x-core signaling pathways, are associated with inflammation molecular functions. Specifically, the x-core signaling pathways were defined as a group of 9 signaling proteins: MAPK, Rap1, NF-kappa B, HIF-1, PI3K-Akt, Wnt, TGF-beta, Hippo and TNF, which indicated the core neuro-inflammation signaling pathways responding to the low-level and weakly activated inflammation and hypoxia, and leading to the chronic neuro-degeneration. The core neuro-inflammation signaling pathways can be used as novel therapeutic targets for effective AD treatment and prevention.

Abstract The risk of Alzheimer’s disease (AD) in women is about 2 times greater than in men. The estrogen hypothesis is being accepted as the essential sex factor causing the sex difference in AD. Also, the recent meta-analysis using large-scale medical records data indicated estrogen replacement therapy. However, the underlying molecular targets and mechanisms explaining this sex difference in AD disease development remain unclear. In this study, we identified that estrogen treatment can strongly inhibition of neuro-inflammation signaling targets, using the systems pharmacology model; and identified ESR1/ESR2 (the receptors of estrogen) are topologically close to the neuroinflammation biomarker genes using signaling network analysis. Moreover, the estrogen level in women decreased to an extremely lower level than in men after age 55. Pooling together the multiple pieces of evidence, it is concluded that the loss of estrogen unleashing neuro-inflammation increases the women’s risk of Alzheimer’s disease. These analysis results provide novel supporting evidence explaining the potential mechanism of the anti-neuroinflammation role of estrogen causing the sex difference of AD. Medications boosting the direct downstream signaling of ESR1/ESR2, or inhibiting upstream signaling targets of neuroinflammation, like JAK2 inhibitors, on the signaling network can be potentially effective or synergistic combined with estrogen for AD prevention and treatment.

Abstract Uncovering signaling links or cascades among proteins that potentially regulate tumor development and drug response is one of the most critical and challenging tasks in cancer molecular biology. Inhibition of the targets on the core signaling cascades can be effective as novel cancer treatment regimens. However, signaling cascades inference remains an open problem, and there is a lack of effective computational models. The widely used gene co-expression network (no-direct signaling cascades) and shortest-path based protein-protein interaction (PPI) network analysis (with too many interactions, and did not consider the sparsity of signaling cascades) were not specifically designed to predict the direct and sparse signaling cascades. To resolve the challenges, we proposed a novel deep learning model, deepSignalingLinkNet , to predict signaling cascades by integrating transcriptomics data and copy number data of a large set of cancer samples with the protein-protein interactions (PPIs) via a novel deep graph neural network model. Different from the existing models, the proposed deep learning model was trained using the curated KEGG signaling pathways to identify the informative omics and PPI topology features in the data-driven manner to predict the potential signaling cascades. The validation results indicated the feasibility of signaling cascade prediction using the proposed deep learning models. Moreover, the trained model can potentially predict the signaling cascades among the new proteins by transferring the learned patterns on the curated signaling pathways. The code was available at: https://github.com/fuhaililab/deepSignalingPathwayPrediction .

To address challenges in large-scale electronic health record (EHR) data exchange, we sought to develop, deploy, and test an open source, cloud-hosted app "listener" that accesses standardized data across the SMART/HL7 Bulk FHIR Access application programming interface (API).