Abstract Background Genetic studies of biomedical phenotypes in underrepresented populations identify disproportionate numbers of novel associations. However, current genomics infrastructure--including most genotyping arrays and sequenced reference panels--best serves populations of European descent. A critical step for facilitating genetic studies in underrepresented populations is to ensure that genetic technologies accurately capture variation in all populations. Here, we quantify the accuracy of low-coverage sequencing in diverse African populations. Results We sequenced the whole genomes of 91 individuals to high-coverage (≥20X) from the Neuropsychiatric Genetics of African Population-Psychosis (NeuroGAP-Psychosis) study, in which participants were recruited from Ethiopia, Kenya, South Africa, and Uganda. We empirically tested two data generation strategies, GWAS arrays versus low-coverage sequencing, by calculating the concordance of imputed variants from these technologies with those from deep whole genome sequencing data. We show that low-coverage sequencing at a depth of ≥4X captures variants of all frequencies more accurately than all commonly used GWAS arrays investigated and at a comparable cost. Lower depths of sequencing (0.5-1X) performed comparable to commonly used low-density GWAS arrays. Low-coverage sequencing is also sensitive to novel variation, with 4X sequencing detecting 45% of singletons and 95% of common variants identified in high-coverage African whole genomes. Conclusion These results indicate that low-coverage sequencing approaches surmount the problems induced by the ascertainment of common genotyping arrays, including those that capture variation most common in Europeans and Africans. Low-coverage sequencing effectively identifies novel variation (particularly in underrepresented populations), and presents opportunities to enhance variant discovery at a similar cost to traditional approaches.

Summary African populations are the most diverse in the world yet are sorely underrepresented in medical genetics research. Here, we examine the structure of African populations using genetic and comprehensive multigenerational ethnolinguistic data from the Neuropsychiatric Genetics of African Populations-Psychosis study (NeuroGAP-Psychosis) consisting of 900 individuals from Ethiopia, Kenya, South Africa, and Uganda. We find that self-reported language classifications meaningfully tag underlying genetic variation that would be missed with consideration of geography alone, highlighting the importance of culture in shaping genetic diversity. Leveraging our uniquely rich multi-generational ethnolinguistic metadata, we track language transmission through the pedigree, observing the disappearance of several languages in our cohort as well as notable shifts in frequency over three generations. We find suggestive evidence for the rate of language transmission in matrilineal groups having been higher than that for patrilineal ones. We highlight both the diversity of variation within the African continent, as well as how within-Africa variation can be informative for broader variant interpretation; many variants appearing rare elsewhere are common in parts of Africa. The work presented here improves the understanding of the spectrum of genetic variation in African populations and highlights the enormous and complex genetic and ethnolinguistic diversity within Africa.

The link between trauma exposure and psychotic disorders is well-established. Further, specific types of trauma may be associated with specific psychotic symptoms. Network analysis is an approach that can advance our understanding of the associations across trauma types and psychotic symptoms. We conducted a network analysis with data from 16,628 adult participants (mean age [standard deviation] = 36.3 years [11.5]; 55.8% males) with psychotic disorders in East Africa recruited between 2018 and 2023. We used the Life Events Checklist and the Mini International Neuropsychiatric Interview to determine whether specific trauma types experienced over the life course and specific psychotic symptoms were connected. We used an Ising model to estimate the network connections and bridge centrality statistics to identify nodes that may influence trauma types and psychotic symptoms. The trauma type "exposure to a war zone" had the highest bridge strength, betweenness, and closeness. The psychotic symptom "odd or unusual beliefs" had the second highest bridge strength. Exposure to a war zone was directly connected to visual hallucinations, odd or unusual beliefs, passivity phenomena, and disorganized speech. Odd or unusual beliefs were directly connected to transportation accidents, physical assault, war, and witnessing sudden accidental death. Specific trauma types and psychotic symptoms may interact bidirectionally. Screening for psychotic symptoms in patients with war-related trauma and evaluating lifetime trauma in patients with odd or unusual beliefs in clinical care may be considered points of intervention to limit stimulating additional psychotic symptoms and trauma exposure. This work reaffirms the importance of trauma-informed care for patients with psychotic disorders.