The host response to SARS-CoV-2, the etiologic agent of the COVID-19 pandemic, demonstrates significant inter-individual variability. In addition to showing more disease in males, the elderly, and individuals with underlying comorbidities, SARS-CoV-2 can seemingly render healthy individuals with profound clinical complications. We hypothesize that, in addition to viral load and host antibody repertoire, host genetic variants also impact vulnerability to infection. Here we apply human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-based models and CRISPR-engineering to explore the host genetics of SARS-CoV-2. We demonstrate that a single nucleotide polymorphism (rs4702), common in the population at large, and located in the 3'UTR of the protease FURIN, impacts alveolar and neuron infection by SARS-CoV-2

Abstract In coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection, the relationship between brain tropism, neuroinflammation and host immune response has not been well characterized. We analyzed 68,557 single-nucleus transcriptomes from three brain regions (dorsolateral prefrontal cortex, medulla oblongata and choroid plexus) and identified an increased proportion of stromal cells and monocytes in the choroid plexus of COVID-19 patients. Differential gene expression, pseudo-temporal trajectory and gene regulatory network analyses revealed microglial transcriptome perturbations, mediating a range of biological processes, including cellular activation, mobility and phagocytosis. Quantification of viral spike S1 protein and SARS-CoV-2 transcripts did not support the notion of brain tropism. Overall, our findings suggest extensive neuroinflammation in patients with acute COVID-19. One Sentence Summary Single-nucleus transcriptome analysis suggests extensive neuroinflammation in human brain tissue of patients with acute coronavirus disease 2019.

Many neuropsychiatric risk genes contribute to epigenetic regulation of gene expression but very little is known about specific chromatin-associated mechanisms governing the formation and maintenance of neuronal connectivity. Here we show that transcallosal connectivity is critically dependent on C11orf46 (also known as ARL14EP), a small nuclear protein encoded in the chromosome 11p13 Wilms Tumor, Aniridia, Genitourinary Abnormalities, intellectual disability (formerly referred to as Mental Retardation) (WAGR) risk locus. C11orf46 haploinsufficiency in WAGR microdeletion cases was associated with severe hypoplasia of the corpus callosum. In utero short hairpin RNA-mediated C11orf46 knockdown disrupted transcallosal projections of cortical pyramidal neurons, a phenotype that was rescued by wild type C11orf46 but not the C11orf46R236H mutant associated with autosomal recessive intellectual disability. Multiple genes encoding key regulators of axonal growth and differentiation, including Sema6A, were hyperexpressed in C11orf46-knockdown neurons. Importantly, RNA-guided epigenetic editing of neuronal Sema6a gene promoters via a dCas9 protein-conjugated SunTag scaffold with multimeric (10x) C11orf46 binding during early developmental periods, resulted in normalization of expression and rescue of transcallosal dysconnectivity via repressive chromatin remodeling, including up-regulated histone H3K9 methylation by the KAP1-SETDB1 repressor complex. Our study demonstrates that interhemispheric communication is highly sensitive to locus-specific remodeling of neuronal chromatin, revealing the therapeutic potential for shaping the brain's connectome via gene-targeted designer activators and repressor proteins.

ABSTRACT Here, we mapped cell-type specific chromatin domain organization in adult mouse cerebral cortex and report strong enrichment of Endogenous Retrovirus 2 (ERV2) repeat sequences in the neuron-specific heterochromatic ‘B 2 NeuN+ ’ megabase-scaling subcompartment. Comparative chromosomal conformation mapping in Mus spretus and Mus musculus revealed neuron-specific reconfigurations tracking recent ERV2 retrotransposon expansions in the murine germline, with significantly higher B 2 megadomain contact frequencies at sites with ongoing ERV2 insertions in Mus musculus . Ablation of the retrotransposon silencer Kmt1e/Setdb1 triggered B2 megadomain disintegration and rewiring with open chromatin domains enriched for cellular stress response genes, along with severe neuroinflammation and proviral assembly of ERV2/Intracisternal-A-Particles (IAPs) infiltrating dendrites and spines. We conclude that neuronal megadomain architectures include evolutionarily adaptive heterochromatic organization which, upon perturbation, unleashes ERV proviruses with strong tropism within mature neurons.