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Mykhaylo Demydchuk
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Single domain shark VNAR antibodies neutralize SARS-CoV-2 infection in vitro

Aziz Gauhar et al.Jun 8, 2021
Abstract Single domain shark VNAR antibodies can offer a viable alternative to conventional Ig-based monoclonal antibodies in treating COVID-19 disease during the current pandemic. Here we report the identification of neutralizing single domain VNAR antibodies selected against the SARS-CoV-2 spike protein derived from the Wuhan variant using phage display. We identified 56 unique binding clones that exhibited high affinity and specificity to the spike protein. Of those, 10 showed an ability to block both the spike protein receptor binding domain from the Wuhan variant and the N501Y mutant from interacting with recombinant ACE2 receptor in vitro . In addition, 3 antibody clones retained in vitro blocking activity when the E484K spike protein mutant was used. The inhibitory property of the VNAR antibodies was further confirmed for all 10 antibody clones using ACE2 expressing cells with spike protein from the Wuhan variant. The viral neutralizing potential of the VNAR clones was also confirmed for the 10 antibodies tested using live Wuhan variant virus in in vitro cell infectivity assays. Single domain VNAR antibodies due to their low complexity, small size, unique epitope recognition and formatting flexibility should be a useful adjunct to existing antibody approaches to treat COVID-19.
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High efficiency blood-brain barrier transport using a VNAR targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1)

Paweł Stocki et al.Oct 28, 2019
Transfer across the blood-brain barrier (BBB) remains a significant hurdle for the development of central nervous system (CNS) biologics. We established a functional selection method for BBB-penetrating VNAR antibodies from a synthetic phage library. Combining in vitro selection on human TfR1 followed by in vivo selection in mice identified the species cross-reactive VNAR TXB2. As a Fc fusion protein, TXB2 binds brain capillaries after intravenous injection and is rapidly transported into the parenchyma and subsequently accumulates in TfR1-positive neurons throughout the brain. Doses of 1.875 mg/kg (25 nmol/kg) produced a rapid, sustained CNS exposure and robust pharmacological activity when fused to neurotensin. There was no was evidence of target-mediated clearance, TfR1 depletion or cytotoxicity as seen with various antibodies to TfR1. This functional selection method for VNARs that can shuttle molecules across the BBB with high efficiency and species cross-reactivity should be widely applicable to other BBB transport systems.A one-sentence summary Development of highly efficient, TfR1 specific, cross-species reactive blood-brain barrier (BBB) shuttle based on shark single domain VNAR antibody.* (TfR1) : Transferrin Receptor 1, (BBB) : blood-brain barrier, (Tf) : Transferrin, (CNS) : central nervous system, (VNAR) : Variable domain of New Antigen Receptors, (CDR3) : complementarity-determining region 3, (RT) : room temperature, (SEC) : size exclusion chromatography, (HSA) : human serum albumin, (NT) : Neurotensin, (IHC) : Immunohistochemistry, (NGS) : next generation sequencing, (PK) : Pharmacokinetic, (BCSFB) : blood-CSF barrier, (%ID) : Percentage injected dose, (AUC) : Area under the curve, (AEF) : attenuated effector function, (SDS-PAGE) : sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, (WB) : Western blot, (IV) : intravenous