Abstract The ever-growing genome-wide association studies (GWAS) have revealed widespread pleiotropy. To exploit this, various methods which consider variant association with multiple traits jointly have been developed. However, most effort has been put on improving discovery power: how to replicate and interpret these discovered pleiotropic loci using multivariate methods has yet to be discussed fully. Using only multiple publicly available single-trait GWAS summary statistics, we develop a fast and flexible multi-trait framework that contains modules for (i) multi-trait genetic discovery, (ii) replication of locus pleiotropic profile, and (iii) multi-trait conditional analysis. The procedure is able to handle any level of sample overlap. As an empirical example, we discovered and replicated 23 novel pleiotropic loci for human anthropometry and evaluated their pleiotropic effects on other traits. By applying conditional multivariate analysis on the 23 loci, we discovered and replicated two additional multi-trait associated SNPs. Our results provide empirical evidence that multi-trait analysis allows detection of additional, replicable, highly pleiotropic genetic associations without genotyping additional individuals. The methods are implemented in a free and open source R package MultiABEL. Author summary By analyzing large-scale genomic data, geneticists have revealed widespread pleiotropy, i.e. single genetic variation can affect a wide range of complex traits. Methods have been developed to discover such genetic variants. However, we still lack insights into the relevant genetic architecture - What more can we learn from knowing the effects of these genetic variants? Here, we develop a fast and flexible statistical analysis procedure that includes discovery, replication, and interpretation of pleiotropic effects. The whole analysis pipeline only requires established genetic association study results. We also provide the mathematical theory behind the pleiotropic genetic effects testing. Most importantly, we show how a replication study can be essential to reveal new biology rather than solely increasing sample size in current genomic studies. For instance, we show that, using our proposed replication strategy, we can detect the difference in genetic effects between studies of different geographical origins. We applied the method to the GIANT consortium anthropometric traits to discover new genetic associations, replicated in the UK Biobank, and provided important new insights into growth and obesity. Our pipeline is implemented in an open-source R package MultiABEL, sufficiently efficient that allows researchers to immediately apply on personal computers in minutes.

The mounting challenge of preserving the quality of life in an aging population directs the focus of longevity science to the regulatory pathways controlling healthspan. To understand the nature of the relationship between the healthspan and lifespan and uncover the genetic architecture of the two phenotypes, we studied the incidence of major age-related diseases in the UK Biobank (UKB) cohort. We observed that the incidence rates of major chronic diseases increase exponentially. The risk of disease acquisition doubled approximately every eight years, i.e., at a rate compatible with the doubling time of the Gompertz mortality law. Assuming that aging is the single underlying factor behind the morbidity rates dynamics, we built a proportional hazards model to predict the risks of the diseases and therefore the age corresponding to the end of healthspan of an individual depending on their age, gender, and the genetic background. We suggested a computationally efficient procedure for the determination of the effect size and statistical significance of individual gene variants associations with healthspan in a form suitable for a Genome-Wide Association Studies (GWAS). Using the UKB sub-population of 300,447 genetically Caucasian, British individuals as a discovery cohort, we identified 12 loci associated with healthspan and reaching the whole-genome level of significance. We observed strong (|ρg| > 0.3) genetic correlations between healthspan and the incidence of specific age-related disease present in our healthspan definition (with the notable exception of dementia). Other examples included all-cause mortality (as derived from parental survival, with ρg = −0.76), life-history traits (metrics of obesity, age at first birth), levels of different metabolites (lipids, amino acids, glycemic traits), and psychological traits (smoking behaviour, cognitive performance, depressive symptoms, insomnia). We conclude by noting that the healthspan phenotype, suggested and characterized here, offers a promising new way to investigate human longevity by exploiting the data from genetic and clinical data on living individuals.

Abstract We propose a novel effective framework for analysis of the shared genetic background for a set of genetically correlated traits using SNP-level GWAS summary statistics. This framework called SHAHER is based on the construction of a linear combination of traits by maximizing the proportion of its genetic variance explained by the shared genetic factors. SHAHER requires only full GWAS summary statistics and matrices of genetic and phenotypic correlations between traits as inputs. Our framework allows both shared and unshared genetic factors to be to effectively analyzed. We tested our framework using simulation studies, compared it with previous developments, and assessed its performance using three real datasets: anthropometric traits, psychiatric conditions and lipid concentrations. SHAHER is versatile and applicable to summary statistics from GWASs with arbitrary sample sizes and sample overlaps, allows incorporation of different GWAS models (Cox, linear and logistic) and is computationally fast.