Abstract The neuromodulatory subcortical nuclei within the isodendritic core (IdC) are the earliest sites of tauopathy in Alzheimer’s disease (AD). They project broadly throughout the brain’s white matter. We investigated the relationship between IdC microstructure and whole-brain white matter microstructure to better understand early neuropathological changes in AD. Using multiparametric quantitative magnetic resonance imaging we observed two covariance patterns between IdC and white matter microstructure in 133 cognitively unimpaired older adults (age 67.9 ± 5.3 years) with familial risk for AD. IdC integrity related to 1) whole-brain neurite density, and 2) neurite orientation dispersion in white matter tracts known to be affected early in AD. Pattern 2 was associated with CSF concentration of phosphorylated-tau, indicating AD specificity. Apolipoprotein-E4 carriers expressed both patterns more strongly than non-carriers. IdC microstructure variation is reflected in white matter, particularly in AD-affected tracts, highlighting an early mechanism of pathological development.

A central question in the field of cognitive aging and behavioral neuroscience is what enables some individuals to successfully change their behavior more than others? Smoking is a significant risk factor for cognitive decline, particularly in vulnerable populations, including those who are at an elevated risk for Alzheimers disease (AD). Developing effective smoking reduction strategies is therefore a public health priority. The goal of the current study is to better understand the brain mechanisms underlying long-term smoking behavior change in cognitively normal, but at-risk, older adults. Neuroimaging and human lesional studies have implicated the insula and its functional network in subjective interoceptive awareness of cigarette craving and smoking-cue reactivity. We sought to characterize the extent to which anterior insular resting-state functional connectivity MRI predicted long-term smoking reduction (mean: 2.7 years, range 8 months to 4 years) using a seed-to-voxel approach. Twenty-three (18 women; 26% APOE4 carriers; 61.5 years, SD = 3.7) cognitively unimpaired older individuals who smoked cigarettes at their baseline visit and have a first-degree family history of AD (at least one parent or multiple siblings affected) were included from a prospective longitudinal cohort, PREVENT-AD (Pre-symptomatic Evaluation of Experimental or Novel Treatments for Alzheimer Disease) in the current study. We found that reduced long-term smoking behavior was associated with diminished functional connectivity between bilateral anterior insula and ventromedial prefrontal cortex (vmPFC). In a second pre-registered replication study within a larger, independent sample of one hundred and eighteen cognitively normal older adults who smoked cigarettes at baseline from the UK Biobank (73 women; 27.9 % APOE4 carriers; 60.3 years, SD = 2.7), we found that baseline diminished resting-state functional connectivity between anterior insula and vmPFC predicted long-term smoking reduction (mean 5.2 years; ranging from 3 years to 7 years). To our knowledge, this is the largest study to examine the neural substrates of long-term smoking cessation in human aging. Our results suggest that frontoinsular circuits may be a therapeutic target for smoking reduction and disease prevention in older adults at risk for AD.

We describe the creation of an open science dataset from a cohort of cognitively unimpaired aging individuals with a parental or multiple-sibling history of Alzheimer′s disease (AD). Our purpose was to enable PResymptomatic EValuation of Novel or Experimental Treatments for AD (PREVENT-AD). To characterize this population, possibly progressing in the pre-symptomatic phase of AD, we studied genetic variants and obtained longitudinal measures of cognition, brain structure and function, blood and cerebral fluid biochemistry and neurosensory capacities. Two nested prevention trials were also conducted. Data were hosted in LORIS, a platform that facilitates data organization, curation and sharing. We initially assessed 425 individuals, 385 meeting criteria for sustained investigation and 330 remaining active for longitudinal follow-ups. Between 2011 and 2017, we obtained quality-controlled data from 1704 MRI scans, 532 CSF samples, and 1882 cognitive evaluations. To date, 310 active participants (94%) have agreed that their data be openly shared. In addition to being a living resource for continued data acquisition, therefore, PREVENT-AD offers shared data to facilitate understanding of AD pathogenesis.

Abstract We examined the role of protein tyrosine phosphatase receptor sigma (PTPRS) in the context of Alzheimer’s disease and synaptic integrity. Publicly available datasets (BRAINEAC, ROSMAP, ADC1) and a cohort of asymptomatic but “at risk” individuals (PREVENT-AD) were used to explore the relationship between PTPRS and various Alzheimer’s disease biomarkers. We identified that PTPRS rs10415488 variant C shows features of neuroprotection against early Tau pathology and synaptic degeneration in Alzheimer’s disease. This single nucleotide polymorphism correlated with higher PTPRS transcript abundance and lower p(181)Tau and GAP-43 levels in the CSF. In the brain, PTPRS protein abundance was significantly correlated with the quantity of two markers of synaptic integrity: SNAP25 and SYT-1. We also found the presence of sexual dimorphism for PTPRS, with higher CSF concentrations in males than females. Male carriers for variant C were found to have a 10-month delay in the onset of AD. We thus conclude that PTPRS acts as a neuroprotective receptor in Alzheimer’s disease. Its protective effect is most important in males, in whom it postpones the age of onset of the disease.

Objectives: Generativity, the desire and action to improve the well-being of younger generations, is positively associated with purpose in life among older adults. However, the neural basis of generativity and the neurobehavioral factors supporting the relationship between generativity and purpose in life remain unknown. This study aims to identify the functional neuroanatomy of generativity and mechanisms linking generativity with purpose in life in at-risk older adults. Methods: Fifty-eight cognitively healthy older adults (mean age = 70.78, 45 females) with a family history of Alzheimer9s disease were recruited from the PREVENT-AD aging cohort. Participants underwent brain imaging and completed questionnaires assessing generativity, social support, and purpose in life. Mediation models examined whether social support mediated the association between generativity and purpose in life. Seed-to-voxel analyses investigated the association between resting-state functional connectivity (rsFC) to the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and ventral striatum (VS) and whether this rsFC moderated the relationship between generativity and purpose in life. Results: Affectionate social support mediated the association between generative desire and purpose in life. Generative desire was associated with rsFC between VS and precuneus and vmPFC and right dorsolateral prefrontal cortex (rdlPFC). The vmPFC-rdlPFC connectivity moderated the association between generative desire and purpose in life. Discussion: These findings provide insight into how the brain supports social behavior and, separately, purpose in life in at-risk aging. Affectionate social support may be a putative target process to enhance purpose and life in older adults. This knowledge contributes to future developments of personalized interventions that promote healthy aging.