We describe the creation of an open science dataset from a cohort of cognitively unimpaired aging individuals with a parental or multiple-sibling history of Alzheimer′s disease (AD). Our purpose was to enable PResymptomatic EValuation of Novel or Experimental Treatments for AD (PREVENT-AD). To characterize this population, possibly progressing in the pre-symptomatic phase of AD, we studied genetic variants and obtained longitudinal measures of cognition, brain structure and function, blood and cerebral fluid biochemistry and neurosensory capacities. Two nested prevention trials were also conducted. Data were hosted in LORIS, a platform that facilitates data organization, curation and sharing. We initially assessed 425 individuals, 385 meeting criteria for sustained investigation and 330 remaining active for longitudinal follow-ups. Between 2011 and 2017, we obtained quality-controlled data from 1704 MRI scans, 532 CSF samples, and 1882 cognitive evaluations. To date, 310 active participants (94%) have agreed that their data be openly shared. In addition to being a living resource for continued data acquisition, therefore, PREVENT-AD offers shared data to facilitate understanding of AD pathogenesis.

Abstract The precuneus is an early site of amyloid-beta (Aβ) accumulation. Previous cross-sectional studies reported increased precuneus fMRI activity in older adults with mild cognitive deficits or elevated Aβ. However, longitudinal studies in early Alzheimer’s disease (AD) risk stages are lacking and the interaction with Apolipoprotein-E ( APOE ) genotype is unclear. In the PREVENT-AD cohort, we assessed how precuneus activity during successful memory retrieval at baseline and over time relates to future Aβ and tau burden and to change in memory performance. We further studied the moderation by APOE4 genotype. We included 165 older adults (age: 62.8±4.4 years; 113 female; 66 APOE4 carriers) who were cognitively normal at baseline and had a family history of AD. All participants performed task-fMRI at baseline and underwent 18 F-flortaucipir-PET and 18 F-NAV4694-Aβ-PET on average 5 years later. We found that higher baseline activity and greater longitudinal change in activity in precuneus were associated with higher subsequent Aβ in APOE 4 carriers but not non-carriers. There were no effects of precuneus activity on tau burden. Finally, APOE4 non-carriers with low baseline activity in the precuneus exhibited better longitudinal performance in an independent memory test compared to APOE4 non-carriers with high baseline activity and APOE4 carriers. Our findings suggest that higher task-related precuneus activity at baseline and over time are associated with subsequent Aβ burden in cognitively normal APOE4 carriers. Our results further indicate that the absence of hyperactivation and the absence of the APOE4 allele is related with the best future cognitive outcome in cognitively normal older adults at risk for AD. Significance Statement The precuneus is a brain region involved in episodic memory function and is an early site of amyloid-beta (Aβ) accumulation. Alterations in task-related activity occur in the precuneus with ageing as well as with Alzheimer’s disease (AD) pathology even in the absence of cognitive symptoms; however, their course and implications are not well understood. We demonstrate that higher precuneus activity at baseline and its change over time during successful memory retrieval is associated with higher Aβ burden on average 5 years after baseline in Apolipoprotein-E4 ( APOE4) carriers. Lower precuneus baseline activation was related to better memory performance over time in APOE4 non-carriers. Our findings provide novel longitudinal evidence that increased activity in posterior midline regions is linked to early AD pathology in dependence of APOE4 genotype.

The precuneus is a site of early amyloid-beta (Aβ) accumulation. Previous cross-sectional studies reported increased precuneus fMRI activity in older adults with mild cognitive deficits or elevated Aβ. However, longitudinal studies in early Alzheimer's disease (AD) are lacking and the relationship to the Apolipoprotein-E ( APOE ) genotype is unclear. Investigating the PREVENT-AD dataset, we assessed how baseline and longitudinal precuneus activity during successful memory retrieval relates to future Aβ and tau burden and change in memory performance. We further studied the moderation by APOE4 genotype. We included 165 older adults (age: 62.8±4.4 years; 113 female; 66 APOE4 carriers) who were cognitively normal at baseline with a family history of AD. All participants performed task-fMRI at baseline and underwent 18 F-flortaucipir-PET and 18 F-NAV4694-Aβ-PET on average 5 years later. We found that higher baseline activity and greater longitudinal increase in precuneus activity were associated with higher Aβ burden in APOE 4 carriers but not non-carriers. We observed no effects of precuneus activity on tau burden. Finally, APOE4 non-carriers with low baseline precuneus activity exhibited better longitudinal performance in an independent memory test compared to (i) non-carriers with higher baseline activity and (ii) APOE4 carriers. Our findings suggest that higher task-related precuneus activity during memory retrieval at baseline and over time are associated with greater Aβ burden in cognitively normal APOE4 carriers. Our results further indicate that the absence of “hyperactivation” and the absence of the APOE4 allele is related with better future cognitive outcomes in cognitively normal older adults at risk for AD. Significance Statement The precuneus, a brain region involved in episodic memory, is a site of early amyloid-beta (Aβ) accumulation. Alterations in task-related activity occur in the precuneus with aging and with Alzheimer’s disease (AD) pathology even in the absence of cognitive symptoms; however, their course and implications are not well understood. We demonstrate that higher precuneus activity at baseline and its change over time during successful memory retrieval is associated with higher Aβ burden on average 5 years after baseline in Apolipoprotein-E4 ( APOE4) carriers. Lower precuneus baseline activation was related to better longitudinal memory performance in APOE4 non-carriers. Our findings provide novel longitudinal evidence that increased activity in posterior midline regions is linked to early AD pathology in dependence of APOE4 genotype.