Pericytes put the squeeze on cognition Like a computer, the brain needs a reliable source of power, which is provided as oxygen and glucose in the blood. However, in many neurological disorders this energy supply is disrupted. Brain blood flow is controlled by adjustment of the diameters of the vessels supplying the blood. Nortley et al. found that, both in humans developing Alzheimer's disease (AD) and in a mouse model of AD, brain capillaries become squeezed by pericytes (see the Perspective by Liesz). By defining the underlying mechanism, they suggest potential targets for therapy in early AD. Science , this issue p. eaav9518 ; see also p. 223

ABSTRACT Pericyte-mediated capillary constriction decreases cerebral blood flow in stroke after an occluded artery is unblocked. The determinants of pericyte tone are poorly understood. We show that a small rise in cytoplasmic Ca 2+ concentration ([Ca 2+ ] i ) in pericytes activates chloride efflux through the Ca 2+ -gated anion channel TMEM16A, thus depolarizing the cell and opening voltage-gated calcium channels. This mechanism strongly amplifies the pericyte [Ca 2+ ] i rise and capillary constriction evoked by contractile agonists and ischemia. In a rodent stroke model, TMEM16A inhibition slows the ischemia-evoked pericyte [Ca 2+ ] i rise, capillary constriction and pericyte death, reduces neutrophil stalling and improves cerebrovascular reperfusion. Genetic analysis implicates altered TMEM16A expression in poor patient recovery from ischemic stroke. Thus, pericyte TMEM16A is a crucial regulator of cerebral capillary function, and a potential therapeutic target for stroke and possibly other disorders of impaired microvascular flow, such as Alzheimer’s disease and vascular dementia.

Neuroimmune interactions mediate intercellular communication and underlie critical brain functions. Microglia, CNS-resident macrophages, modulate the brain through direct physical interactions and the secretion of molecules. One such secreted factor, the complement protein C1q, contributes to complement-mediated synapse elimination in both developmental and disease models, yet brain C1q protein levels increase significantly throughout aging. Here, we report that C1q interacts with neuronal ribonucleoprotein (RNP) complexes in an age-dependent manner. Purified C1q protein undergoes RNA-dependent liquid-liquid phase separation (LLPS) in vitro, and the interaction of C1q with neuronal RNP complexes in vivo is dependent on RNA and endocytosis. Mice lacking C1q have age-specific alterations in neuronal protein synthesis in vivo and impaired fear memory extinction. Together, our findings reveal a biophysical property of C1q that underlies RNA- and age-dependent neuronal interactions and demonstrate a role of C1q in critical intracellular neuronal processes.

Phagocytosis by glial cells is essential to regulate brain function during development and disease. Given recent interest in using amyloid β (Aβ)-targeted antibodies as a therapy for patients with Alzheimer's disease, removal of Aβ by phagocytosis is likely protective early in Alzheimer's disease, but remains poorly understood. Impaired phagocytic function of glial cells surrounding Aβ plaques during later stages in Alzheimer's disease likely contributes to worsened disease outcomes, but the underlying mechanisms of how this occurs remain unknown. We have developed a human Aβ1-42 analogue (AβpH) that exhibits green fluorescence upon internalization into the acidic phagosomes of cells but is non-fluorescent at physiological pH. This allowed us to image, for the first time, glial uptake of AβpH in real time in live animals. Microglia phagocytose more AβpH than astrocytes in culture, in brain slices and in vivo . AβpH can be used to investigate the phagocytic mechanisms removing Aβ from the extracellular space, and thus could become a useful tool to study Aβ clearance at different stages of Alzheimer's disease.