Abstract Infection by SARS-CoV-2 leads to diverse symptoms, which can persist for months. While antiviral antibodies are protective, those targeting interferons and other immune factors are associated with adverse COVID-19 outcomes. Instead, we discovered that antibodies against specific chemokines are omnipresent after COVID-19, associated with favorable disease, and predictive of lack of long COVID symptoms at one year post infection. Anti-chemokine antibodies are present also in HIV-1 infection and autoimmune disorders, but they target different chemokines than those in COVID-19. Monoclonal antibodies derived from COVID- 19 convalescents that bind to the chemokine N-loop impair cell migration. Given the role of chemokines in orchestrating immune cell trafficking, naturally arising anti-chemokine antibodies associated with favorable COVID-19 may be beneficial by modulating the inflammatory response and thus bear therapeutic potential. One-Sentence Summary: Naturally arising anti-chemokine antibodies associate with favorable COVID-19 and predict lack of long COVID.

During inflammatory reactions, the production and release of chemotactic factors guide the recruitment of selective leukocyte subpopulations. HMGB1 and the chemokine CXCL12, both released in the microenvironment, form a heterocomplex, which exclusively acts on the chemokine receptor CXCR4, enhancing cell migration and, in some pathological conditions such as Rheumatoid Arthritis, exacerbating the immune response. An excessive cell influx at the inflammatory site can be diminished by disrupting the heterocomplex.Here, we report the computationally driven identification of a novel peptide (HBP08), which binds HMGB1 with the highest affinity reported so far (Kd of 0.8 ± 0.1 μM), able to selectively inhibit the activity of the CXCL12/HMGB1 heterocomplex.The identification of this peptide represents an important step towards the development of innovative pharmacological tools for the treatment of severe chronic inflammatory conditions characterized by an uncontrolled immune response.

High-mobility Group Box 1 (HMGB1) is an abundant protein present in all mammalian cells and involved in several processes. During inflammation or tissue damage, HMGB1 is released in the extracellular space and, depending on its redox state, can form a heterocomplex with CXCL12. The heterocomplex acts exclusively via the chemokine receptor CXCR4 enhancing leukocyte recruitment.Here, we used multi-microsecond molecular dynamics (MD) simulations to elucidate the effect of the disulfide bond on the structure and dynamics of HMGB1.The results of the MD simulations show that the presence or lack of the disulfide bond between Cys23 and Cys45 modulates the conformational space explored by HMGB1, making the reduced protein more suitable to form a complex with CXCL12.* HMGB1 : High-mobility Group Box 1 fr-HMGB1 : full reduced High-mobility Group Box 1 ds-HMGB1 : disulfide High-mobility Group Box 1 CXCL12 : C-X-C motif chemokine 12 CXCR4 : C-X-C chemokine receptor type 4 TLR2 or TLR4 : Toll-like Receptor 2 or 4 MD : Molecular dynamics RMSD : root mean square deviation SASA : solvent accessible surface area RoG : Radius of gyration