ABSTRACT Advances in artificial intelligence have paved the way for leveraging hematoxylin and eosin (H&E)-stained tumor slides for precision oncology. We present ENLIGHT-DeepPT, an approach for predicting response to multiple targeted and immunotherapies from H&E-slides. In difference from existing approaches that aim to predict treatment response directly from the slides, ENLIGHT-DeepPT is an indirect two-step approach consisting of (1) DeepPT, a new deep-learning framework that predicts genome-wide tumor mRNA expression from slides, and (2) ENLIGHT, which predicts response based on the DeepPT inferred expression values. DeepPT successfully predicts transcriptomics in all 16 TCGA cohorts tested and generalizes well to two independent datasets. Importantly, ENLIGHT-DeepPT successfully predicts true responders in five independent patients’ cohorts involving four different treatments spanning six cancer types with an overall odds ratio of 2.44, increasing the baseline response rate by 43.47% among predicted responders, without the need for any treatment data for training. Furthermore, its prediction accuracy on these datasets is comparable to a supervised approach predicting the response directly from the images, trained and tested on the same cohort in cross validation. Its future application could provide clinicians with rapid treatment recommendations to an array of different therapies and importantly, may contribute to advancing precision oncology in developing countries. Statement of Significance ENLIGHT-DeepPT is the first approach shown to successfully predict response to multiple targeted and immune cancer therapies from H&E slides. In distinction from all previous H&E slides prediction approaches, it does not require supervised training on a specific cohort for each drug/indication treatment but is trained to predict expression on the TCGA cohort and then can predict response to an array of treatments without any further training. ENLIGHT-DeepPT can provide rapid treatment recommendations to oncologists and help advance precision oncology in underserved regions and low-income countries.

Abstract Background Precision oncology is gradually advancing into mainstream clinical practice, demonstrating significant survival benefits. However, eligibility and response rates remain limited in many cases, calling for better predictive biomarkers. Methods We present ENLIGHT, a transcriptomics-based computational approach that identifies clinically relevant genetic interactions and uses them to predict a patient’s response to a variety of therapies in multiple cancer types, without training on previous treatment response data. We study ENLIGHT in two translationally oriented scenarios: Personalized Oncology (PO) , aimed at prioritizing treatments for a single patient, and Clinical Trial Design (CTD ), selecting the most likely responders in a patient cohort. Findings Evaluating ENLIGHT’s performance on 21 blinded clinical trial datasets in the PO setting, we show that it can effectively predict a patient’s treatment response across multiple therapies and cancer types. Its prediction accuracy is better than previously published transcriptomics-based signatures and is comparable to that of supervised predictors developed for specific indications and drugs. In combination with the IFN-γsignature, ENLIGHT achieves an odds ratio larger than 4 in predicting response to immune checkpoint therapy. In the CTD scenario, ENLIGHT can potentially enhance clinical trial success for immunotherapies and other monoclonal antibodies by excluding non-responders, while overall achieving more than 90% of the response rate attainable under an optimal exclusion strategy. Conclusion ENLIGHT demonstrably enhances the ability to predict therapeutic response across multiple cancer types from the bulk tumor transcriptome. Funding This research was supported in part by the Intramural Research Program, NIH and by the Israeli Innovation Authority.