Abstract Neurons receive thousands of inputs onto their dendritic arbour, where individual synapses undergo activitydependent changes in strength. The durable forms of synaptic strength change, long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD) require calcium entry through N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) that triggers downstream protein signalling cascades in the dendrite. Notably, changes in postsynaptic strengths associated with LTP and LTD are correlated to changes in spine head volume, referred to as structural LTP (sLTP) and structural LTD (sLTD). Intriguingly, LTP and LTD, including sLTP and sLTD, are not necessarily restricted to the active, targeted synapses (homosynapses), and the changes in synaptic strength can spread and affect the strengths of inactive or non-stimulated synapses (heterosynapses) on the same cell. Moreover, the plasticity outcome at both homo- and heterosynapses can depend on the number of stimulated sites when eliciting multi-spine plasticity. Precisely how neurons allocate resources for implementing the changes in strength at individual synapses depending on their proximity to input activity across space and time remains an open question. In order to gain insights into the elementary processes underlying multi-spine plasticity that engages both homosynaptic and heterosynaptic changes, we have combined experimental and mathematical modelling approaches. On the one hand, we used glutamate uncaging to precisely and systematically stimulate variable numbers of homosynapses sharing the same dendritic branch whilst monitoring tens of other heterosynapses on the same dendrite. Homosynaptic potentiation of clusters of dendritic spines leads to heterosynaptic changes that are dependent on NMDAR, CaMKII and calcineurin. On the other hand, inspired by the Ca 2+ levels hypothesis where different amounts of Ca 2+ lead to either growth or shrinkage of spines, we have built a model based on a dual-role Ca 2+ -dependent protein that induces sLTP or sLTD. Comparing our experimental results with model predictions, we find that (i) both collaboration and competition among spines for protein resources are key drivers of heterosynaptic plasticity and (ii) the temporal and spatial distance between simultaneously stimulated spines impact the resulting spine dynamics. Moreover, our model can reconcile disparate experimental reports of sLTP and sLTD at homo- and heterosynaptic spines. Our results provide a quantitative description of the heterosynaptic footprint over minutes and hours post-stimulation across tens of microns of dendritic space. This broadens our knowledge about the operation of non-linear dendritic summation rules and how they impact spiking decisions.

Abstract Investigating the molecular composition across neural compartments such as axons, dendrites, or synapses is critical for our understanding of learning and memory. State-of-the-art microscopy techniques can now resolve individual molecules and pinpoint their position with micrometre or even nanometre resolution across tens or hundreds of micrometres, allowing the labelling of multiple structures of interest simultaneously. Algorithmically, tracking individual molecules across hundreds of micrometres and determining whether they are inside any cellular compartment of interest can be challenging. Historically, microscopy images are annotated manually, often using multiple software packages to detect fluorescence puncta (e.g. labelled mRNAs) and then trace and quantify cellular compartments of interest. Advanced ANN-based automated tools, while powerful, are often able to help only with selected parts of the data analysis pipeline, may be optimised for specific spatial resolutions or cell preparations or may not be fully open source and open access to be sufficiently customisable. To address these challenges, we developed SpyDen. SpyDen is a Python package based upon three principles: i) ease of use for multi-task scenarios, ii) open-source accessibility and data export to a common, open data format, iii) the ability to edit any software-generated annotation and generalise across spatial resolutions. Equipped with a graphical user interface and accompanied by video tutorials, SpyDen provides a collection of powerful algorithms that can be used for neurite and synapse detection as well as fluorescent puncta and intensity analysis. We validated SpyDen using expert annotation across numerous use cases to prove a powerful, integrated platform for efficient and reproducible molecular imaging analysis.

Abstract Our brains continuously acquire and store memories through synaptic plasticity. However, spontaneous synaptic changes can also occur and pose a challenge for maintaining stable memories. Despite fluctuations in synapse size, recent studies have shown that key population-level synaptic properties remain stable over time. This raises the question of how local synaptic plasticity affects the global population-level synaptic size distribution and whether individual synapses undergoing plasticity escape the stable distribution to encode specific memories. To address this question, we (i) studied spontaneously evolving spines and (ii) induced synaptic potentiation at selected sites while observing the spine distribution pre- and post-stimulation. We designed a stochastic model to describe how the current size of a synapse affects its future size under baseline and stimulation conditions and how these local effects give rise to population-level synaptic shifts. Our study offers a new understanding of how seemingly spontaneous synaptic fluctuations and local plasticity both contribute to population-level synaptic dynamics.

Abstract Neural systems have evolved not only to solve environmental challenges through internal representations but also, under social constraints, to communicate these to conspecifics. In this work, we aim to understand the structure of these internal representations and how they may be optimized to transmit pertinent information from one individual to another. Thus, we build on previous teacher-student communication protocols to analyze the formation of individual and shared abstractions and their impact on task performance. We use reinforcement learning in grid-world mazes where a teacher network passes a message to a student to improve task performance. This framework allows us to relate environmental variables with individual and shared representations. We compress high-dimensional task information within a low-dimensional representational space to mimic natural language features. In coherence with previous results, we find that providing teacher information to the student leads to a higher task completion rate and an ability to generalize tasks it has not seen before. Further, optimizing message content to maximize student reward improves information encoding, suggesting that an accurate representation in the space of messages requires bi-directional input. These results highlight the role of language as a common representation among agents and its implications on generalization capabilities.

Here and in a follow-on paper, we consider a simple control problem in which the underlying dynamics depend on a parameter a that is unknown and must be learned. In this paper, we assume that a is bounded, i.e., that |a| \le a_{\textrm{MAX}} , and we study two variants of the control problem. In the first variant, Bayesian control, we are given a prior probability distribution for a and we seek a strategy that minimizes the expected value of a given cost function. Assuming that we can solve a certain PDE (the Hamilton–Jacobi–Bellman equation), we produce optimal strategies for Bayesian control. In the second variant, agnostic control, we assume nothing about a and we seek a strategy that minimizes a quantity called the regret. We produce a prior probability distribution d\textup{Prior}(a) supported on a finite subset of [-a_{\textrm{MAX}},a_{\textrm{MAX}}] so that the agnostic control problem reduces to the Bayesian control problem for the prior d\textup{Prior}(a) .

Here and in a companion paper, we consider a simple control problem in which the underlying dynamics depend on a parameter a that is unknown and must be learned. In this paper, we assume that a can be any real number and we do not assume that we have a prior belief about a . We seek a control strategy that minimizes a quantity called the regret. Given any \varepsilon>0 , we produce a strategy that minimizes the regret to within a multiplicative factor of (1+\varepsilon) .