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S. Garcia-Moreno
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Sex-determining 3D regulatory hubs revealed by genome spatial auto-correlation analysis

Irene Mota-Gómez et al.Nov 18, 2022
ABSTRACT Mammalian sex is determined by opposing networks of ovarian and testicular genes that are well characterized. However, its epigenetic regulation is still largely unknown, thus limiting our understanding of a fundamental process for species propagation. Here we explore the 3D chromatin landscape of sex determination in vivo , by profiling FACS-sorted embryonic mouse gonadal populations, prior and after sex determination, in both sexes. We integrate Hi-C with ChIP-seq experiments using METALoci , a novel genome spatial auto-correlation analysis that identifies 3D enhancer hubs across the genome. We uncover a prominent rewiring of chromatin interactions during sex determination, affecting the enhancer hubs of hundreds of genes that display temporal- and sex-specific expression. Moreover, the identification of the 3D enhancer hubs allows the reconstruction of regulatory networks, revealing key transcription factors involved in sex determination. By combining predictive approaches and validations in transgenic mice we identify a novel Fgf9 regulatory hub, deletion of which results in male-to-female sex reversal with the upregulation of ovarian-specific markers and the initiation of meiosis. Thus, spatial auto-correlation analysis is an effective strategy to identify regulatory networks associated to biological processes and to further characterize the functional role of the 3D genome.
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CBX2 is required during male sex determination to repress female fate at bivalent loci

S. Garcia-Moreno et al.Dec 14, 2018
The epigenetic mechanisms that regulate the male vs. female cell-fate decision in the mammalian bipotential gonad are poorly understood. In this study, we developed a quantitative genome-wide profile of H3K4me3 and H3K27me3 in isolated XY and XX gonadal supporting cells before and after sex determination. We show that male and female sex-determining (SD) genes are bivalent before sex determination, providing insight into how the bipotential state of the gonad is established at the epigenetic level. After sex determination, many SD genes of the alternate pathway remain bivalent, possibly contributing to the ability of these cells to transdifferentiate even in adults. It was previously shown that loss of CBX2, the Polycomb group subunit that binds H3K27me3 and mediates silencing, leads to loss of Sry and male-to-female sex reversal. The finding that many genes in the Wnt signaling pathway were targeted for H3K27me3-mediated repression in Sertoli cells led us to test whether deletion of Wnt4 could rescue male development in Cbx2 mutants. We show that Sry expression and testis development were rescued in XY Cbx2-/-;Wnt4-/- mice. Furthermore, we show that CBX2 directly binds the downstream Wnt signaler Lef1, a female-promoting gene that remains bivalent in Sertoli cells. Our results suggest that stabilization of the male fate requires CBX2-mediated repression of bivalent female-determining genes, which would otherwise block Sry expression and male development.
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Proximity Analysis of Native Proteomes Reveals Interactomes Predictive of Phenotypic Modifiers of Autism and Related Neurodevelopmental Conditions

Yudong Gao et al.Oct 7, 2022
Abstract One of the main drivers of autism spectrum disorder is risk alleles within hundreds of genes, which may interact within shared but unknown protein complexes. Here we develop a scalable genome-editing-mediated approach to target 14 high-confidence autism risk genes within the mouse brain for proximity-based endogenous proteomics, achieving high specificity spatial interactomes compared to prior methods. The resulting native proximity interactomes are enriched for human genes dysregulated in the brain of autistic individuals and reveal unexpected and highly significant interactions with other lower-confidence autism risk gene products, positing new avenues to prioritize genetic risk. Importantly, the datasets are enriched for shared cellular functions and genetic interactions that may underlie the condition. We test this notion by spatial proteomics and CRISPR-based regulation of expression in two autism models, demonstrating functional interactions that modulate mechanisms of their dysregulation. Together, these results reveal native proteome networks in vivo relevant to autism, providing new inroads for understanding and manipulating the cellular drivers underpinning its etiology.
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Proximity analysis of native proteomes reveals phenotypic modifiers in a mouse model of autism and related neurodevelopmental conditions

Yudong Gao et al.Aug 9, 2024
One of the main drivers of autism spectrum disorder is risk alleles within hundreds of genes, which may interact within shared but unknown protein complexes. Here we develop a scalable genome-editing-mediated approach to target 14 high-confidence autism risk genes within the mouse brain for proximity-based endogenous proteomics, achieving the identification of high-specificity spatial proteomes. The resulting native proximity proteomes are enriched for human genes dysregulated in the brain of autistic individuals, and reveal proximity interactions between proteins from high-confidence risk genes with those of lower-confidence that may provide new avenues to prioritize genetic risk. Importantly, the datasets are enriched for shared cellular functions and genetic interactions that may underlie the condition. We test this notion by spatial proteomics and CRISPR-based regulation of expression in two autism models, demonstrating functional interactions that modulate mechanisms of their dysregulation. Together, these results reveal native proteome networks in vivo relevant to autism, providing new inroads for understanding and manipulating the cellular drivers underpinning its etiology.