Pollen immunotherapy is effective in selected patients with IgE-mediated seasonal allergic rhinitis, although it is questionable whether there is long-term benefit after the discontinuation of treatment.

Neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated, aggregated tau are a common pathological feature of tauopathies, including Alzheimer's disease. Abnormal phosphorylation of tau by kinases or phosphatases has been proposed as a pathogenic mechanism in tangle formation. To investigate whether kinase inhibition can reduce tauopathy and the degeneration associated with it in vivo , transgenic mice overexpressing mutant human tau were treated with the glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitor lithium chloride. Treatment resulted in significant inhibition of GSK-3 activity. Lithium administration also resulted in significantly lower levels of phosphorylation at several epitopes of tau known to be hyperphosphorylated in Alzheimer's disease and significantly reduced levels of aggregated, insoluble tau. Administration of a second GSK-3 inhibitor also correlated with reduced insoluble tau levels, supporting the idea that lithium exerts its effect through GSK-3 inhibition. Levels of aggregated tau correlated strongly with degree of axonal degeneration, and lithium-chloride-treated mice showed less degeneration if administration was started during early stages of tangle development. These results support the idea that kinases are involved in tauopathy progression and that kinase inhibitors may be effective therapeutically.

Propagation of tau pathology is linked with progressive neurodegeneration, but the mechanism underlying trans‐synaptic spread of tau is unknown. We show that stimulation of neuronal activity, or AMPA receptor activation, induces tau release from healthy, mature cortical neurons. Notably, phosphorylation of extracellular tau appears reduced in comparison with intracellular tau. We also find that AMPA‐induced release of tau is calcium‐dependent. Blocking pre‐synaptic vesicle release by tetanus toxin and inhibiting neuronal activity with tetrodotoxin both significantly impair AMPA‐mediated tau release. Tau secretion is therefore a regulatable process, dysregulation of which could lead to the spread of tau pathology in disease.

Abstract

 Tau aggregation is a common feature of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, and hyperphosphorylation of tau has been implicated as a fundamental pathogenic mechanism in this process. To examine the impact of cdk5 in tau aggregation and tangle formation, we crossed transgenic mice overexpressing the cdk5 activator p25, with transgenic mice overexpressing mutant (P301L) human tau. Tau was hyperphosphorylated at several sites in the double transgenics, and there was a highly significant accumulation of aggregated tau in brainstem and cortex. This was accompanied by increased numbers of silver-stained neurofibrillary tangles (NFTs). Insoluble tau was also associated with active GSK. Thus, cdk5 can initiate a major impact on tau pathology progression that probably involves several kinases. Kinase inhibitors may thus be beneficial therapeutically.

Fibrillar deposits of highly phosphorylated tau are a key pathological feature of several neurodegenerative tauopathies including Alzheimer's disease (AD) and some frontotemporal dementias. Increasing evidence suggests that the presence of these end-stage neurofibrillary lesions do not cause neuronal loss, but rather that alterations to soluble tau proteins induce neurodegeneration. In particular, aberrant tau phosphorylation is acknowledged to be a key disease process, influencing tau structure, distribution, and function in neurons. Although typically described as a cytosolic protein that associates with microtubules and regulates axonal transport, several additional functions of tau have recently been demonstrated, including roles in DNA stabilization, and synaptic function. Most recently, studies examining the trans-synaptic spread of tau pathology in disease models have suggested a potential role for extracellular tau in cell signaling pathways intrinsic to neurodegeneration. Here we review the evidence showing that tau phosphorylation plays a key role in neurodegenerative tauopathies. We also comment on the tractability of altering phosphorylation-dependent tau functions for therapeutic intervention in AD and related disorders.

Abstract Background Pathological interactions between β-amyloid (Aβ) and tau drive the synapse loss that underlies neural circuit disruption and cognitive decline in Alzheimer’s disease (AD). Reactive astrocytes, displaying altered functions, are also a prominent feature of AD brain. This large and heterogeneous population of cells are increasingly recognised as contributing to early phases of disease. However, the contribution of astrocytes to detrimental Aβ-tau interactions in AD is not well understood. Methods Mouse and human astrocyte cultures were stimulated with concentrations and species of human Aβ that mimic those in human AD brain. Astrocyte conditioned medium was collected and immunodepleted of Aβ before being added to rodent or human neuron cultures. Cytokines, identified in unbiased screens were also applied to neurons, including following the pre-treatment of neurons with chemokine receptor antagonists. Tau mislocalisation, synaptic markers and dendritic spine numbers were measured in cultured neurons and organotypic brain slice cultures. Results Conditioned medium from astrocytes stimulated with Aβ induces tau mislocalisation and exaggerated synaptotoxicity that is recapitulated following spiking of neuron culture medium with recombinant C-X-C motif chemokine ligand-1 (CXCL1), a chemokine we show to be upregulated in Alzheimer’s disease brain. Antagonism of neuronal C-X-C motif chemokine receptor 2 (CXCR2) prevented tau mislocalisation and synaptotoxicity in response to CXCL1 and Aβ-stimulated astrocyte secretions. Conclusions Our data indicate that astrocytes exacerbate tau mislocalisation and the synaptotoxic effects of Aβ via interactions of astrocytic CXCL1 and neuronal CXCR2 receptors, highlighting this chemokine-receptor pair as a novel target for therapeutic intervention in AD.

The templated misfolding of tau proteins accounts for tau pathology spread in Alzheimers disease (AD). Post-translational modifications, including phosphorylation at specific residues, are closely linked with tau seeding ability and clinical disease progression. Increasing evidence supports a contributing role for astrocytes in tau spread. This study demonstrates that tau aggregates from postmortem AD brain are internalized and processed by human astrocytes. Differences in the efficiency of tau internalization, clearance and/or seeding were noted, which may reflect molecular properties of tau. Notably, we observed a direct relationship between alterations in tau handling by astrocytes and astrocyte responses, which were evident in transcriptomic data. Dysregulated genes include several previously identified as upregulated in reactive astrocytes in AD brain, as well as being implicated in pathological tau clearance by autophagy and other pathways. The study provides new insights into the complex interplay between tau molecular diversity and astrocyte responses in AD.

Background: Post-translational modifications of tau modify its interaction with binding partners and cause tau mislocalisation and altered tau function in Alzheimer's disease (AD). The AD risk gene BIN1, is a binding partner for tau, however the mechanism by which BIN1 influences tau function is not fully understood. We hypothesised that BIN1 modulates AD risk by causing damaging tau mis-sorting to the synapse. Methods: Tau and BIN1 levels, distribution and interactions were assessed in post-mortem control and AD brain and in primary neurons. In primary neurons, tau was further examined using structured illumination microscopy and immunoblotting following BIN1 knockdown, BIN1-tau interactions were examined using proximity ligation assays and tau release from neurons was measured by sensitive sandwich ELISA. Results: Proline 216 in tau was identified as critical for tau interaction with the BIN1-SH3 domain, and tau phosphorylation at serine/threonine residues disrupted this interaction. Subcellular fractionation showed that BIN1 is lost from the cytoplasm of AD brain and this correlated with the mislocalisation of phosphorylated tau to synapses. Mimicking BIN1 loss in AD by knockdown of the protein in primary neurons altered the structure of dendritic spines, caused phosphorylated tau to mis-sort to synapses and reduced the physiological release of predominantly dephosphorylated tau. Conclusions: These data suggest that BIN1 loss in AD allows phosphorylated tau to be mis-sorted to synapses which likely alters the integrity of the post-synapse, alongside reducing the functionally important release of physiological forms of tau.

Abstract Progressive neurodegeneration in tauopathies is mediated through an elusive mechanism. Here, we show that hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels are functionally linked to disease-associated abnormalities in tau. Selective rises in the proportion of HCN-positive neurons are detected both in post-mortem human brain from Alzheimer’s disease and in the Tau35 mouse model of tauopathy. Tau35 mice develop progressive abnormalities including increased phosphorylated tau, enhanced HCN channel expression and decreased dendritic branching, as well as reduced synapse density that is accompanied by vesicle clustering defects. Notably, altered spine density and increased HCN channel expression in Tau35 neurons correlates with functional abnormalities in network properties, including enhanced hyperpolarization-induced membrane voltage ‘sag’ and changes in the frequency and kinetics of spontaneous excitatory postsynaptic currents. Our findings are consistent with pathological changes in tauopathies impacting on HCN channels to drive network-wide structural and functional synaptic deficits, providing new targets for therapeutic intervention.

ABSTRACT Astrocytes associate with amyloid plaques in Alzheimer’s disease (AD). Astrocytes react to changes in the brain environment, including to increasing concentrations of amyloid-ß (Aß). However, the precise response of astrocytes to soluble small Aß oligomers at concentrations similar to those present in the human brain has not been addressed. In this study, we exposed astrocytes to neuronal media containing soluble human Aß oligomers and used proteomics to investigate changes in the astrocyte secretome. Our data shows dysregulated secretion of astrocytic proteins involved in the extracellular matrix and cytoskeletal organization and increase secretion of proteins involved in oxidative stress responses and those with chaperone activity. Several of these proteins have been identified in previous transcriptomic and proteomic studies using brain tissue from human AD and cerebrospinal fluid (CSF). Our work highlights the relevance of studying astrocyte secretion to understand the brain response to AD pathology and the potential use of these proteins as biomarkers for the disease.