Recent studies have underscored questions about the balance of risk and benefit of RBC transfusion. A better understanding of the nature and timing of molecular and functional changes in stored RBCs may provide strategies to improve the balance of benefit and risk of RBC transfusion. We analyzed changes occurring during RBC storage focusing on RBC deformability, RBC-dependent vasoregulatory function, and S -nitrosohemoglobin (SNO-Hb), through which hemoglobin (Hb) O 2 desaturation is coupled to regional increases in blood flow in vivo (hypoxic vasodilation). Five hundred ml of blood from each of 15 healthy volunteers was processed into leukofiltered, additive solution 3-exposed RBCs and stored at 1–6°C according to AABB standards. Blood was subjected to 26 assays at 0, 3, 8, 24 and 96 h, and at 1, 2, 3, 4, and 6 weeks. RBC SNO-Hb decreased rapidly (1.2 × 10 −4 at 3 h vs. 6.5 × 10 −4 (fresh) mol S -nitrosothiol (SNO)/mol Hb tetramer ( P = 0.032, mercuric-displaced photolysis-chemiluminescence assay), and remained low over the 42-day period. The decline was corroborated by using the carbon monoxide-saturated copper-cysteine assay [3.0 × 10 −5 at 3 h vs. 9.0 × 10 −5 (fresh) mol SNO/mol Hb]. In parallel, vasodilation by stored RBCs was significantly depressed. RBC deformability assayed at a physiological shear stress decreased gradually over the 42-day period ( P < 0.001). Time courses vary for several storage-induced defects that might account for recent observations linking blood transfusion with adverse outcomes. Of clinical concern is that SNO levels, and their physiological correlate, RBC-dependent vasodilation, become depressed soon after collection, suggesting that even “fresh” blood may have developed adverse biological characteristics.

Abstract Sickle cell disease (SCD) is a pleiotropic genetic disorder of hemoglobin that has profound multiorgan effects. The low prevalence of SCD (∼100,000/US) has limited progress in clinical, basic, and translational research. Lack of a large, readily accessible population for clinical studies has contributed to the absence of standard definitions and diagnostic criteria for the numerous complications of SCD and inadequate understanding of SCD pathophysiology. In 2005, the Comprehensive Sickle Cell Centers initiated a project to establish consensus definitions of the most frequently occurring complications. A group of clinicians and scientists with extensive expertise in research and treatment of SCD gathered to identify and categorize the most common complications. From this group, a formal writing team was formed that further reviewed the literature, sought specialist input, and produced definitions in a standard format. This article provides an overview of the process and describes 12 body system categories and the most prevalent or severe complications within these categories. A detailed Appendix provides standardized definitions for all complications identified within each system. This report proposes use of these definitions for studies of SCD complications, so future studies can be comparably robust and treatment efficacy measured. Use of these definitions will support greater accuracy in genotype–phenotype studies, thereby achieving a better understanding of SCD pathophysiology. This should nevertheless be viewed as a dynamic rather than final document; phenotype descriptions should be reevaluated and revised periodically to provide the most current standard definitions as etiologic factors are better understood, and new diagnostic options are developed. Am. J. Hematol. 2010. © 2009 Wiley‐Liss, Inc.

Abstract Although individuals with homozygous sickle cell disease (HbSS) share the same genetic mutation, the severity and manifestations of this disease are extremely heterogeneous. We have previously shown that the microRNA expression in normal and HbSS erythrocytes exhibit dramatic differences. In this study, we identify a subset of HbSS patients with higher erythrocytic miR-144 expression and more severe anemia. HbSS erythrocytes are known to have reduced tolerance for oxidative stress, yet the basis for this phenotype remains unknown. This study reveals that miR-144 directly regulates nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, a central regulator of cellular response to oxidative stress, and modulates the oxidative stress response in K562 cell line and primary erythroid progenitor cells. We further demonstrate that increased miR-144 is associated with reduced NRF2 levels in HbSS reticulocytes and with decreased glutathione regeneration and attenuated antioxidant capacity in HbSS erythrocytes, thereby providing a possible mechanism for the reduced oxidative stress tolerance and increased anemia severity seen in HbSS patients. Taken together, our findings suggest that erythroid microRNAs can serve as genetic modifiers of HbS-related anemia and can provide novel insights into the clinical heterogeneity and pathobiology of sickle cell disease.

In this study, the relationship of clinical differences among patients with sickle cell disease (SCD) was examined to understand the major contributors to early mortality in a contemporary cohort. Survival data were obtained for 542 adult subjects who were enrolled since 2002 at three university hospitals in the southeast United States. Subjects were followed up for a median of 9.3 years. At enrollment, clinical parameters were collected, including hemoglobin (Hb) genotype, baseline laboratory values, comorbidities, and medication usage. Levels of soluble adhesion molecules were measured for a subset of 87 subjects. The relationship of clinical characteristics to survival was determined using regression analysis. Median age at enrollment was 32 years. Median survival was 61 years for all subjects. Median survival for Hb SS and Sβ 0 was 58 years and for Hb SC and Sβ + was 66 years. Elevated white blood count, lower estimated glomerular filtration rate, proteinuria, frequency of pain crises, pulmonary hypertension, cerebrovascular events, seizures, stroke, sVCAM‐1, and short‐acting narcotics use were significantly associated with decreased survival. Forty‐two percent of subjects were on hydroxyurea therapy, which was not associated with survival. SCD continues to reduce life expectancy for affected individuals, particularly those with Hb Sβ 0 and SS. Not only were comorbidities individually associated with decreased survival but also an additive effect was observed, thus, those with a greater number of negative endpoints had worse survival ( P < 0.0001). The association of higher sVCAM‐1 levels with decreased survival suggests that targeted therapies to reduce endothelial damage and inflammation may also be beneficial. Am. J. Hematol. 89:530–535, 2014. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.