Abstract Schizophrenia is a multifaceted disorder associated with structural brain heterogeneity. Recent research underscored that profound understanding of structural brain heterogeneity is relevant to identify illness subtypes as well as informative biomarkers. However, our understanding of structural heterogeneity in schizophrenia is still limited. This comprehensive meta-analysis therefore investigated and compared the variability of multimodal structural brain measures for white and gray matter in individuals with schizophrenia and healthy controls. Using the ENIGMA dataset of MRI-based brain measures from 22 sites, we examined variability in cortical thickness, surface area, folding index, subcortical volume and fractional anisotropy, both at regional and global level. At the regional level, we found that schizophrenia patients are distinguished by higher heterogeneity in the frontotemporal network with regard to multimodal structural measures. Multimodal heterogeneity in these regions potentially implies different sub-types that share impaired frontotemporal interaction as a core feature of schizophrenia. At the global level, the Person-Based Similarity Index (PBSI) analysis surprisingly revealed that schizophrenia patients are distinguished by a significantly higher homogeneity of the folding index, implying that certain gyrification attributes represent a uniform aspect of schizophrenia across subtypes. These findings underscore the importance of studying structural brain variability for a more holistic understanding of schizophrenia’s neurobiology, potentially facilitating the identification of illness subtypes and informative biomarkers. These findings could guide future investigations and tailor precision medicine approaches for schizophrenia.

Abstract While schizophrenia is considered a prototypical network disorder characterized by widespread brain-morphological alterations, it still remains unclear whether distributed structural alterations robustly reflect underlying network layout. Here, we tested whether large-scale structural alterations in schizophrenia relate to normative structural and functional connectome architecture, and systematically evaluated robustness and generalizability of these network-level alterations. Leveraging anatomical MRI scans from 2,439 adults with schizophrenia and 2,867 healthy controls from 26 ENIGMA sites and normative data from the Human Connectome Project (n=207), we evaluated structural alterations of schizophrenia against two network susceptibility models: i) hub vulnerability, which examines associations between regional network centrality and magnitude of disease-related alterations; ii) epicenter mapping, which identify regions whose typical connectivity profile most closely resembles the disease-related morphological alterations. To assess generalizability and specificity, we contextualized the influence of site, disease stages, and individual clinical factors and compared network associations of schizophrenia with that found in affective disorders. Schizophrenia-related structural alterations co-localized with interconnected functional and structural hubs and harbored temporo-paralimbic and frontal epicenters. Findings were robust across sites and related to individual symptom profiles. We observed localized unique epicenters for first-episode psychosis and early stages, and transmodal epicenters that were shared across first-episode to chronic stages. Moreover, transdiagnostic comparisons revealed overlapping epicenters in schizophrenia and bipolar, but not major depressive disorder, yielding insights in pathophysiological continuity within the schizophrenia-bipolar-spectrum. In sum, cortical alterations over the course of schizophrenia robustly follow brain network architecture, emphasizing marked hub susceptibility and temporo-frontal epicenters at both the level of the group and the individual. Subtle variations of epicenters across disease stages suggest interacting pathological processes, while associations with patient-specific symptoms support additional inter-individual variability of hub vulnerability and epicenters in schizophrenia. Our work contributes to recognizing potentially common pathways to better understand macroscale structural alterations, and inter-individual variability in schizophrenia.

Abstract Introduction Perceived responsiveness, or the extent to which one feels understood, validated and cared for by close others, plays a crucial role in people's well‐being. Can this interpersonal process also protect people at risk? We assessed whether fluctuations in suicidal ideation were associated with fluctuations in the degree of perceived responsiveness that psychiatric patients (admitted in the context of suicide or indicating suicidal ideation) experienced in daily interactions immediately after discharge. Methods Fifty‐seven patients reported on suicidal ideation (5 times a day) and perceived responsiveness (daily) for four consecutive weeks. The effects of established risk factors—thwarted belongingness, perceived burdensomeness, and hopelessness—were assessed as well. Results The more patients felt that close others had been responsive to them, the less suicidal ideation they reported. At low levels of thwarted belongingness, perceived burdensomeness, or hopelessness, perceived responsiveness seemed to play a protective role, negatively co‐occurring with suicidal ideation. When thwarted belongingness, perceived burdensomeness, and hopelessness were high, perceived responsiveness did not have an effect. Conclusion Perceived responsiveness could be a protective factor for suicidal ideation for people at risk only when they are experiencing low levels of negative perceptions. When experiencing highly negative perceptions, however, perceived responsiveness seems to matter less.

Importance As an accessible part of the central nervous system, the retina provides a unique window to study pathophysiological mechanisms of brain disorders in humans. Imaging and electrophysiological studies have revealed retinal alterations across several neuropsychiatric and neurological disorders, but it remains largely unclear which specific cell types and biological mechanisms are involved. Objective To determine whether specific retinal cell types are affected by genomic risk for neuropsychiatric and neurological disorders and to explore the mechanisms through which genomic risk converges in these cell types. Design, Setting, and Participants This genetic association study combined findings from genome-wide association studies in schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder, multiple sclerosis, Parkinson disease, Alzheimer disease, and stroke with retinal single-cell transcriptomic datasets from humans, macaques, and mice. To identify susceptible cell types, Multi-Marker Analysis of Genomic Annotation (MAGMA) cell-type enrichment analyses were applied and subsequent pathway analyses performed. The cellular top hits were translated to the structural level using retinal optical coherence tomography (acquired between 2009 and 2010) and genotyping data in the large population-based UK Biobank cohort study. Data analysis was conducted between 2022 and 2024. Main Outcomes and Measures Cell type–specific enrichment of genetic risk loading for neuropsychiatric and neurological disorder traits in the gene expression profiles of retinal cells. Results Expression profiles of amacrine cells (interneurons within the retina) were robustly enriched in schizophrenia genetic risk across mammalian species and in different developmental stages. This enrichment was primarily driven by genes involved in synapse biology. Moreover, expression profiles of retinal immune cell populations were enriched in multiple sclerosis genetic risk. No consistent cell-type associations were found for bipolar disorder, major depressive disorder, Parkinson disease, Alzheimer disease, or stroke. On the structural level, higher polygenic risk for schizophrenia was associated with thinning of the ganglion cell inner plexiform layer, which contains dendrites and synaptic connections of amacrine cells (B, −0.09; 95% CI, −0.16 to −0.03; P = .007; n = 36 349; mean [SD] age, 57.50 [8.00] years; 19 859 female [54.63%]). Higher polygenic risk for multiple sclerosis was associated with increased thickness of the retinal nerve fiber layer (B, 0.06; 95% CI, 0.02 to 0.10; P = .007; n = 36 371; mean [SD] age, 57.51 [8.00] years; 19 843 female [54.56%]). Conclusions and Relevance This study provides novel insights into the cellular underpinnings of retinal alterations in neuropsychiatric and neurological disorders and highlights the retina as a potential proxy to study synaptic pathology in schizophrenia.