4][5][6] Because delirium is an independent risk factor for prolonged length of stay, greater neuropsychological dysfunction, and increased mortality, 7-10 efforts must be made to reduce this manifestation of organ dysfunction within the context of providing adequate sedation for patients.Lorazepam is currently recommended by the Society of Critical Care Medicine (SCCM) in its clinical prac-tice guidelines 1 for the sustained sedation of mechanically ventilated ICU patients.Although recent trials have shown that protocols with patient-targeted se-

Background The authors investigated whether the sedative, or hypnotic, action of the general anesthetic dexmedetomidine (a selective alpha -adrenoceptor agonist) activates endogenous nonrapid eye movement (NREM) sleep-promoting pathways. Methods c-Fos expression in sleep-promoting brain nuclei was assessed in rats using immunohistochemistry and hybridization. Next, the authors perturbed these pathways using (1) discrete lesions induced by ibotenic acid, (2) local and systemic administration of gamma-aminobutyric acid receptor type A (GABA ) receptor antagonist gabazine, or (3) alpha2-adrenoceptor antagonist atipamezole in rats, and (4) genetic mutation of the alpha -adrenoceptor in mice. Results Dexmedetomidine induced a qualitatively similar pattern of c-Fos expression in rats as seen during normal NREM sleep, a decrease in the locus ceruleus (LC) and tuberomammillary nucleus (TMN) and an increase in the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO). These changes were attenuated by atipamezole and were not seen in mice lacking functional alpha2a-adrenoceptors, which do not show a sedative response to dexmedetomidine. Bilateral VLPO lesions attenuated the sedative response to dexmedetomidine, and the dose-response curve to dexmedetomidine was shifted right by gabazine administered systemically or directly into the TMN. VLPO lesions and gabazine pretreatment altered c-Fos expression in the TMN but in not the LC after dexmedetomidine administration, indicating a hierarchical sequence of changes. Conclusions The authors propose that endogenous sleep pathways are causally involved in dexmedetomidine-induced sedation; dexmedetomidine's sedative mechanism involves inhibition of the LC, which disinhibits VLPO firing. The increased release of GABA at the terminals of the VLPO inhibits TMN firing, which is required for the sedative response.

Dexmedetomidine (DMED) is a novel clonidine-like compound known to have sedative, analgesic, and cardiovascular stabilizing qualities. DMED is a more highly selective alpha 2-adrenergic agonist than clonidine. This investigation examined the hemodynamic effects of four selected iv doses in consenting healthy male volunteers. In a randomized, double-blind, placebo-controlled trial subjects received 0 (n = 9), 0.25 (n = 6) 0.5 (n = 6), 1.0 (n = 6), or 2.0 (n = 10) micrograms/kg of DMED by infusion (2 min). ECG, heart rate (HR), arterial blood pressure (MABP), bioimpedance cardiac output (CO), and plasma catecholamines concentrations (CA) were monitored from 90 min before to 360 min after infusion. Plasma DMED concentrations were measured. DMED produced a maximum decrease in MABP at 60 min of 14%, 16%, 23%, and 27% for the 0.25, 0.5, 1.0, and 2.0 micrograms/kg groups, respectively (P < .05). At 330 min MABP remained below baseline by 8% and 17% at the two largest doses (P < .05). Both HR and CO decreased maximally by both 17% at 105 min. The two largest doses produced a transient (peak at 3 min lasting < 11 min) increased in MABP (16 +/- 2.5 and 24 +/- 10 mmHg, respectively; P < .05) with a concomitantly reduced CO (41%, 2 micrograms/kg; P < .05) and HR (22%, 2 micrograms/kg; P < .05), whereas systemic vascular resistance doubled. Even the lowest dose decreased CA immediately to values close to 20 pg/ml for 5 h. A 2-min iv infusion of DMED produced a transient increase in MABP and a longer lasting decrease in MABP and CA. These DMED doses were well tolerated in the healthy volunteers.

Abstract Objective: Although postoperative cognitive dysfunction (POCD) often complicates recovery from major surgery, the pathogenic mechanisms remain unknown. We explored whether systemic inflammation, in response to surgical trauma, triggers hippocampal inflammation and subsequent memory impairment, in a mouse model of orthopedic surgery. Methods: C57BL/6J, knock out (lacking interleukin [IL]‐1 receptor, IL‐1R −/− ) and wild type mice underwent surgery of the tibia under general anesthesia. Separate cohorts of animals were tested for memory function with fear conditioning tests, or euthanized at different times to assess levels of systemic and hippocampal cytokines and microglial activation; the effects of interventions, designed to interrupt inflammation (specifically and nonspecifically), were also assessed. Results: Surgery caused hippocampal‐dependent memory impairment that was associated with increased plasma cytokines, as well as reactive microgliosis and IL‐1β transcription and expression in the hippocampus. Nonspecific attenuation of innate immunity with minocycline prevented surgery‐induced changes. Functional inhibition of IL‐1β, both in mice pretreated with IL‐1 receptor antagonist and in IL‐1R −/− mice, mitigated the neuroinflammatory effects of surgery and memory dysfunction. Interpretation: A peripheral surgery‐induced innate immune response triggers an IL‐1β‐mediated inflammatory process in the hippocampus that underlies memory impairment. This may represent a viable target to interrupt the pathogenesis of postoperative cognitive dysfunction. ANN NEUROL 2010;68:360–368

Summary

Background

 Delirium is a postoperative complication that occurs frequently in patients older than 65 years, and presages adverse outcomes. We investigated whether prophylactic low-dose dexmedetomidine, a highly selective α₂ adrenoceptor agonist, could safely decrease the incidence of delirium in elderly patients after non-cardiac surgery. 

Methods

 We did this randomised, double-blind, placebo-controlled trial in two tertiary-care hospitals in Beijing, China. We enrolled patients aged 65 years or older, who were admitted to intensive care units after non-cardiac surgery, with informed consent. We used a computer-generated randomisation sequence (in a 1:1 ratio) to randomly assign patients to receive either intravenous dexmedetomidine (0·1 μg/kg per h, from intensive care unit admission on the day of surgery until 0800 h on postoperative day 1), or placebo (intravenous normal saline). Participants, care providers, and investigators were all masked to group assignment. The primary endpoint was the incidence of delirium, assessed twice daily with the Confusion Assessment Method for intensive care units during the first 7 postoperative days. Analyses were done by intention-to-treat and safety populations. This study is registered with Chinese Clinical Trial Registry, www.chictr.org.cn, number ChiCTR-TRC-10000802. 

Findings

 Between Aug 17, 2011, and Nov 20, 2013, of 2016 patients assessed, 700 were randomly assigned to receive either placebo (n=350) or dexmedetomidine (n=350). The incidence of postoperative delirium was significantly lower in the dexmedetomidine group (32 [9%] of 350 patients) than in the placebo group (79 [23%] of 350 patients; odds ratio [OR] 0·35, 95% CI 0·22–0·54; p<0·0001). Regarding safety, the incidence of hypertension was higher with placebo (62 [18%] of 350 patients) than with dexmedetomidine (34 [10%] of 350 patients; 0·50, 0·32–0·78; p=0·002). Tachycardia was also higher in patients given placebo (48 [14%] of 350 patients) than in patients given dexmedetomidine (23 [7%] of 350 patients; 0·44, 0·26–0·75; p=0·002). Occurrence of hypotension and bradycardia did not differ between groups. 

Interpretation

 For patients aged over 65 years who are admitted to the intensive care unit after non-cardiac surgery, prophylactic low-dose dexmedetomidine significantly decreases the occurrence of delirium during the first 7 days after surgery. The therapy is safe. 

Funding

 Braun Anaesthesia Scientific Research Fund and Wu Jieping Medical Foundation, Beijing, China. Study drugs were manufactured and supplied by Jiangsu Hengrui Medicine Co, Ltd, Jiangsu, China.

Cognitive decline following surgery in older individuals is a major clinical problem of uncertain mechanism; a similar cognitive decline also follows severe infection, chemotherapy, or trauma and is currently without effective therapy. A variety of mechanisms have been proposed, and exploring the role of inflammation, we recently reported the role of IL-1β in the hippocampus after surgery in mice with postoperative cognitive dysfunction. Here, we show that TNF-α is upstream of IL-1 and provokes its production in the brain. Peripheral blockade of TNF-α is able to limit the release of IL-1 and prevent neuroinflammation and cognitive decline in a mouse model of surgery-induced cognitive decline. TNF-α appears to synergize with MyD88 , the IL-1/TLR superfamily common signaling pathway, to sustain postoperative cognitive decline. Taken together, our results suggest a unique therapeutic potential for preemptive treatment with anti-TNF antibody to prevent surgery-induced cognitive decline.

Dexmedetomidine (DMED) is a highly selective centrally acting alpha 2-adrenergic agonist thought to provide significant sedation without appreciable ventilatory effects. This double-blind, placebo-controlled experiment evaluated four dose levels of DMED (0.25, 0.5, 1.0, and 2.0 micrograms/kg intravenously over 2 min) in 37 healthy male volunteers. Measurements of sedation, arterial blood gases, resting ventilation, hypercapnic ventilatory response (HVR), and metabolic rate (O2 consumption and CO2 production) were performed at baseline, 10 min after DMED infusion, and thereafter at the end of each subsequent 45-min period. DMED caused sedation resulting in loss of responsiveness in most of the subjects administered 1.0 and 2.0 micrograms/kg; sedation was evident for 195 min following 2.0 micrograms/kg (P < .05). Ten minutes following infusion of 1.0 and 2.0 micrograms/kg, PaCO2 had increased by 5.0 and 4.2 mmHg, respectively (P < .05), and 60 min following 2.0 micrograms/kg, VE had decreased by 28% (P < .05). The placebo group showed a progressive increase in the HVR slope (50% increase by 330 min following the infusion; P < .05). Overall, across all the DMED doses, the slope was decreased (P < .05) at all times after DMED. The calculated ventilation at a PaCO2 of 55 mmHg was decreased (39%; P < .05) 10 min following 1.0 and 2.0 micrograms/kg, returning to control values by 285 min following 2.0 micrograms/kg. O2 consumption increased 16% (P < .05) at 10 min following 2.0 micrograms/kg; CO2 production decreased (22% at 60 min). By 5 h postinfusion, both had returned to normal.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Abstract Objective: Cognitive decline accompanies acute illness and surgery, especially in the elderly. Surgery engages the innate immune system that launches a systemic inflammatory response that, if unchecked, can cause multiple organ dysfunction. We sought to understand the mechanisms whereby the brain is targeted by the inflammatory response and how this can be resolved. Methods: C57BL/6J, Ccr2 RFP/+ Cx3cr1 GFP/+ , Ikk F/F mice and LysM‐Cre/Ikk F/F mice underwent stabilized tibial fracture operation under analgesia and general anesthesia. Separate cohorts of mice were tested for systemic and hippocampal inflammation, integrity of the blood–brain barrier (BBB), and cognition. The putative resolving effects of the cholinergic pathway on these postoperative responses were also studied. Results: Peripheral surgery disrupts the BBB via release of tumor necrosis factor‐alpha (TNFα), which facilitates the migration of macrophages into the hippocampus. Macrophage‐specific deletion of Ikappa B kinase (IKK)β, a central coordinator of TNFα signaling through activation of nuclear factor (NF) κB, prevents BBB disruption and macrophage infiltration in the hippocampus following surgery. Activation of the α7 subtype of nicotinic acetylcholine receptors, an endogenous inflammation‐resolving pathway, prevents TNFα‐induced NF‐κB activation, macrophage migration into the hippocampus, and cognitive decline following surgery. Interpretation: These data reveal the mechanisms for bidirectional communication between the brain and immune system following aseptic trauma. Pivotal molecular mechanisms can be targeted to prevent and/or resolve postoperative neuroinflammation and cognitive decline. ANN NEUROL 2011;70:986–995