MR
Mariarosaria Rosa
Author with expertise in Cellular Senescence and Aging-Related Diseases
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
2
(100% Open Access)
Cited by:
5
h-index:
7
/
i10-index:
7
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
28

Telomeric 8-Oxoguanine Drives Rapid Premature Senescence In The Absence Of Telomere Shortening

Ryan Barnes et al.May 5, 2021
+6
S
M
R
SUMMARY Oxidative stress is a primary cause of cellular senescence and contributes to the pathogenesis of numerous human diseases. Oxidative damage to telomeric DNA is proposed to trigger premature senescence by accelerating telomere shortening. Here we tested this model directly using a precision tool to produce the common base lesion 8-oxo-guanine (8oxoG) exclusively at telomeres in human fibroblast and epithelial cells. A single induction of telomeric 8oxoG is sufficient to trigger multiple hallmarks of p53-dependent senescence. Telomeric 8oxoG activates ATM and ATR signaling, and enriches for markers of telomere dysfunction in replicating, but not quiescent cells. Acute 8oxoG production fails to shorten telomeres, but rather generates fragile sites and delayed mitotic DNA synthesis at telomeres, indicative of impaired replication. Based on our results we propose that oxidative stress promotes rapid senescence by producing oxidative base lesions which drive replication-dependent telomere fragility and dysfunction in the absence of shortening and shelterin loss.
28
Citation4
0
Save
1

OGG1 and MUTYH repair activities promote telomeric 8-oxoguanine induced cellular senescence

Mariarosaria Rosa et al.Apr 10, 2023
+2
P
R
M
Telomeres are prone to formation of the common oxidative lesion 8-oxoguanine (8oxoG), and the acute production of 8oxoG damage at telomeres is sufficient to drive rapid cellular senescence. OGG1 and MUTYH glycosylases initiate base excision repair (BER) at 8oxoG sites to remove the lesion or prevent mutation. Here, we show OGG1 loss or inhibition, or MUTYH loss, partially rescues telomeric 8oxoG-induced senescence, and loss of both glycosylases results in a near complete rescue. Loss of these glycosylases also suppresses 8oxoG-induced telomere fragility and dysfunction, indicating that single-stranded break (SSB) intermediates arising downstream of glycosylase activity impair telomere replication. The failure to initiate BER in glycosylase-deficient cells suppresses PARylation at SSB intermediates and confers resistance to the synergistic effects of PARP inhibitors on damage-induced senescence. Our studies reveal that inefficient completion of 8oxoG BER at telomeres triggers cellular senescence via SSB intermediates which impair telomere replication and stability.
1
Citation1
0
Save