Abstract In breast cancer, the currently approved anti-receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 (HER2) therapies do not fully meet the expected clinical goals due to therapy resistance. Identifying alternative HER2-related therapeutic targets could offer means to overcome these resistance mechanisms. We have previously demonstrated that an endosomal sorting protein, sortilin-related receptor (SorLA), regulates the traffic and signaling of HER2 and HER3, thus promoting resistance to HER2-targeted therapy in breast cancer. This study aims to assess the feasibility of targeting SorLA using a monoclonal antibody. Our results demonstrate that anti-SorLA antibody (SorLA ab) alters the resistance of breast cancer cells to HER2 monoclonal antibody trastuzumab in vitro and in ovo . We found that SorLA ab and trastuzumab combination therapy also inhibits tumor cell proliferation and tumor cellularity in a mouse xenograft model of HER2-positive breast cancer. In addition, SorLA ab inhibits the proliferation of breast cancer patient-derived explant three-dimensional cultures. These results provide for the first time proof-of-principle that SorLA is a druggable target in breast cancer.

ABSTRACT Combining cytotoxic chemotherapy or novel anticancer drugs with T-cell modulators holds great promise in treating advanced cancers. However, the response varies depending on the tumor immune microenvironment (TIME). Therefore, there is a clear need for pharmacologically tractable models of the TIME to dissect its influence on mono- and combination treatment response at the individual level. Here we establish a Patient-Derived Explant Culture (PDEC) model of breast cancer, which retains the immune contexture of the primary tumor, recapitulating cytokine profiles and CD8+ T cell cytotoxic activity. We explored the immunomodulatory action of a synthetic lethal BCL2 inhibitor venetoclax + metformin drug combination ex vivo , discovering metformin cannot overcome the lymphocyte-depleting action of venetoclax. Instead, metformin promotes dendritic cell maturation through inhibition of mitochondrial complex I, increasing their capacity to co-stimulate CD4+ T cells and thus facilitating anti-tumor immunity. Our results establish PDECs as a feasible model to identify immunomodulatory functions of anticancer drugs in the context of patient-specific TIME.

Epithelial attachment to the basement membrane (BM) is essential for mammary gland development, yet the exact roles of specific BM components remain unclear. Here, we demonstrate that expression of distinct laminin α-isoforms by luminal and basal mammary epithelial cells enforces lineage identity that is necessary for normal mammary gland growth and function. Laminin α5 (LMα5) is mainly expressed by the luminal epithelial cells, and it is necessary for pubertal mammary gland growth, pregnancy induced gland remodeling, and for alveolar function. Adhesion to LMα5 containing laminin promotes luminal traits in both luminal and basal epithelial cells, and reduces progenitor activity of basal epithelial cells. Mechanistically, we show that Lama5 loss interferes with differentiation of hormone receptor positive luminal cells, which results in reduced Wnt4 expression and defective crosstalk between luminal and basal epithelial cells during gland remodeling. Our results reveal a novel BM-mediated mechanism, which regulates mammary gland remodeling and function via specification of luminal epithelial cells.