David van Heel and colleagues report results of a large genome-wide association study of celiac disease. Most of the associated loci contain genes with immune functions, and over half harbor risk variants that are correlated with variation in cis gene expression. We performed a second-generation genome-wide association study of 4,533 individuals with celiac disease (cases) and 10,750 control subjects. We genotyped 113 selected SNPs with PGWAS < 10−4 and 18 SNPs from 14 known loci in a further 4,918 cases and 5,684 controls. Variants from 13 new regions reached genome-wide significance (Pcombined < 5 × 10−8); most contain genes with immune functions (BACH2, CCR4, CD80, CIITA-SOCS1-CLEC16A, ICOSLG and ZMIZ1), with ETS1, RUNX3, THEMIS and TNFRSF14 having key roles in thymic T-cell selection. There was evidence to suggest associations for a further 13 regions. In an expression quantitative trait meta-analysis of 1,469 whole blood samples, 20 of 38 (52.6%) tested loci had celiac risk variants correlated (P < 0.0028, FDR 5%) with cis gene expression.

We conducted a search for protein truncating variants conferring protection against inflammatory bowel disease exploiting knowledge of common variants associated with the same disease. We found that a protein truncating variant (rs36095412, p.R179X, genotyped in 11,148 ulcerative colitis patients and 295,446 controls, MAF = up to 0.78%) in RNF186, a single-exon ring finger E3 ligase with strong colonic expression, protects against ulcerative colitis (overall P = 6.89×10 -7 , odds ratio (OR) = 0.30). We further demonstrate that the truncated protein is expressed, suggesting the protective mechanism may reside in the loss of an interaction or function via mislocalization or loss of an essential protein element.

Celiac disease is an autoimmune disease triggered by the ingestion of gluten proteins and manifested in the small intestine. Celiac patients must keep a strict gluten-free diet. Although pure oats technically fulfil the criteria set for gluten-free products, the safety of oats in general or of distinct cultivars has been questioned. In this study we investigated 23 oat cultivars and lines that are commercially relevant, or have been suggested to induce adverse activity, or both. The oat seeds were investigated systematically for celiac epitope gene expression by RNA sequencing, peptide detection and quantification by mass spectrometry, and patient-derived T-cell activation to increase the knowledge on their risks. The RNA expression data showed three known avenin-specific T-cell epitopes to be expressed in low abundance in all cultivars with some degree of variation. Two of the three epitopes were also detectable in comparable amounts at the protein level in all cultivars, but their amounts were quite low, together averaging 2.6 mg/kg. Avenin preparations did not induce comprehensive IFN-γ secretion in celiac patients' peripheral blood cells. Any particularly 'toxic' cultivar and all commercial oat cultivars presented generally very low abundances of celiac epitopes on both gene and protein levels and are considered safe for consumption.

As part of a broader collaborative network of exome sequencing studies, we developed a jointly called data set of 5,685 Ashkenazi Jewish exomes. We make publicly available a resource of site and allele frequencies, which should serve as a reference for medical genetics in the Ashkenazim. We estimate that 30% of protein-coding alleles present in the Ashkenazi Jewish population at frequencies greater than 0.2% are significantly more frequent (mean 7.6-fold) than their maximum frequency observed in other reference populations. Arising via a well-described founder effect, this catalog of enriched alleles can contribute to differences in genetic risk and overall prevalence of diseases between populations. As validation we document 151 AJ enriched protein-altering alleles that overlap with ``pathogenic" ClinVar alleles, including those that account for 10-100 fold differences in prevalence between AJ and non-AJ populations of some rare diseases including Gaucher disease (GBA, p.Asn409Ser, 8-fold enrichment); Canavan disease (ASPA, p.Glu285Ala, 12-fold enrichment); and Tay-Sachs disease (HEXA, c.1421+1G>C, 27-fold enrichment; p.Tyr427IlefsTer5, 12-fold enrichment). We next sought to use this catalog, of well-established relevance to Mendelian disease, to explore Crohn's disease, a common disease with an estimated two to four-fold excess prevalence in AJ. We specifically evaluate whether strong acting rare alleles, enriched by the same founder-effect, contribute excess genetic risk to Crohn's disease in AJ, and find that ten rare genetic risk factors in NOD2 and LRRK2 are strongly enriched in AJ, including several novel contributing alleles, show evidence of association to CD. Independently, we find that genomewide common variant risk defined by GWAS shows a strong difference between AJ and non-AJ European control population samples (0.97 s.d. higher, p<10-16). Taken together, the results suggest coordinated selection in AJ population for higher CD risk alleles in general. The results and approach illustrate the value of exome sequencing data in case-control studies along with reference data sets like ExAC to pinpoint genetic variation that contributes to variable disease predisposition across populations.

ABSTRACT Combining cytotoxic chemotherapy or novel anticancer drugs with T-cell modulators holds great promise in treating advanced cancers. However, the response varies depending on the tumor immune microenvironment (TIME). Therefore, there is a clear need for pharmacologically tractable models of the TIME to dissect its influence on mono- and combination treatment response at the individual level. Here we establish a Patient-Derived Explant Culture (PDEC) model of breast cancer, which retains the immune contexture of the primary tumor, recapitulating cytokine profiles and CD8+ T cell cytotoxic activity. We explored the immunomodulatory action of a synthetic lethal BCL2 inhibitor venetoclax + metformin drug combination ex vivo , discovering metformin cannot overcome the lymphocyte-depleting action of venetoclax. Instead, metformin promotes dendritic cell maturation through inhibition of mitochondrial complex I, increasing their capacity to co-stimulate CD4+ T cells and thus facilitating anti-tumor immunity. Our results establish PDECs as a feasible model to identify immunomodulatory functions of anticancer drugs in the context of patient-specific TIME.

Narcolepsy type 1 is a severe hypersomnia affecting 1/3000 individuals. It is caused by a loss of neurons producing hypocretin/orexin in the hypothalamus. In 2009/2010, an immunization campaign directed towards the new pandemic H1N1 Influenza-A strain was launched and increased risk of narcolepsy reported in Northern European countries following vaccination with Pandemrix, an adjuvanted H1N1 vaccine resulting in ~250 vaccination-related cases in Finland alone. Using whole genome sequencing data of 2000 controls, exome sequencing data of 5000 controls and HumanCoreExome chip genotypes of 81 cases with vaccination-related narcolepsy and 2796 controls, we, built a multilocus genetic risk score with established narcolepsy risk variants. We also analyzed, whether novel risk variants would explain vaccine-related narcolepsy. We found that previously discovered risk variants had strong predictive power (accuracy of 73% and P<2.2*10-16; and ROC curve AUC 0.88) in vaccine-related narcolepsy cases with only 4.9% of cases being assigned to the low risk category. Our findings indicate genetic predisposition to vaccine-triggered narcolepsy, with the possibility of identifying 95% of people at risk.

Abstract The limited diversity in targets of available antibiotic therapies has put tremendous pressure on the treatment of bacterial pathogens, where numerous resistance mechanisms that counteract their function are becoming increasingly prevalent. Here, we utilize an unconventional anti-virulence screen of host-guest interacting macrocycles, and identify a water-soluble synthetic macrocycle, Pillar[5]arene, that is non-bactericidal/bacteriostatic and has a mechanism of action that involves binding to both homoserine lactones and lipopolysaccharides, key virulence factors in Gram-negative pathogens. Pillar[5]arene is active against Top Priority carbapenem- and third/fourth-generation cephalosporin-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii , suppressing toxins and biofilms and increasing the penetration and efficacy of standard-of-care antibiotics in combined administrations. The binding of homoserine lactones and lipopolysaccharides also sequesters their direct effects as toxins on eukatryotic membranes, neutralizing key tools that promote bacterial colonization and impede immune defenses, both in vitro and in vivo . Pillar[5]arene evades both existing antibiotic resistance mechanisms, as well as the build-up of rapid tolerance/resistance. The versatility of macrocyclic host-guest chemistry provides ample strategies for tailored targeting of virulence in a wide range of Gram-negative infectious diseases.

The HLA gene complex is the most important, single genetic factor in susceptibility to most diseases with autoimmune or autoinflammatory origin and in transplantation matching. The majority of the studies have focused on the huge allelic variation in these genes; only a few studies have explored differences in expression levels of HLA alleles. To study the expression levels of HLA alleles more systematically we utilised two different RNA sequencing methods. Illumina RNAseq has a high sequencing accuracy and depth but is limited by the short read length, whereas Oxford Nanopore’s technology can sequence long templates, but has a poor accuracy. We studied allelic mRNA levels of HLA class I and II alleles from peripheral blood samples of 50 healthy individuals. The results demonstrate large differences in mRNA expression levels between HLA alleles. The method can be applied to quantitate the expression differences of HLA alleles in various tissues and to evaluate the role of this type of variation in transplantation matching and susceptibility to autoimmune diseases.