Single-cell transcriptomics has allowed unprecedented resolution of cell types/states in the human lung, but their spatial context is less well defined. To (re)define tissue architecture of lung and airways, we profiled five proximal-to-distal locations of healthy human lungs in depth using multi-omic single cell/nuclei and spatial transcriptomics (queryable at lungcellatlas.org ). Using computational data integration and analysis, we extend beyond the suspension cell paradigm and discover macro and micro-anatomical tissue compartments including previously unannotated cell types in the epithelial, vascular, stromal and nerve bundle micro-environments. We identify and implicate peribronchial fibroblasts in lung disease. Importantly, we discover and validate a survival niche for IgA plasma cells in the airway submucosal glands (SMG). We show that gland epithelial cells recruit B cells and IgA plasma cells, and promote longevity and antibody secretion locally through expression of CCL28, APRIL and IL-6. This new 'gland-associated immune niche' has implications for respiratory health.

Vaginal mucosa-resident anti-viral effector memory B- and T cells appeared to play a crucial role in protection against genital herpes. However, how to mobilize such protective immune cells into the vaginal tissue close to infected epithelial cells remains to be determined. In the present study, we investigate whether and how, CCL28, a major mucosal-associated chemokine, mobilizes effector memory B- and T cells in leading to protecting mucosal surfaces from herpes infection and disease. The CCL28 is a chemoattractant for the CCR10 receptor-expressing immune cells and is produced homeostatically in the human vaginal mucosa (VM). We found the presence of significant frequencies of HSV-specific memory CCR10+CD44+CD8+ T cells, expressing high levels of CCR10 receptor, in herpes-infected asymptomatic (ASYMP) women compared to symptomatic (SYMP) women. A significant amount of the CCL28 chemokine (a ligand of CCR10), was detected in the VM of herpes-infected ASYMP B6 mice, associated with the mobilization of high frequencies of HSV-specific effector memory CCR10+CD44+ CD62L- CD8+ TEM cells and memory CCR10+B220+CD27+ B cells in the VM of HSV-infected asymptomatic mice. In contrast, compared to wild-type (WT) B6 mice, the CCL28 knockout (CCL28(-/-)) mice: (i) Appeared more susceptible to intravaginal infection and re-infection with HSV-2; (ii) Exhibited a significant decrease in the frequencies of HSV-specific effector memory CCR10+CD44+ CD62L- CD8+ TEM cells and of memory CD27+B220+ B cells in the infected VM. The results imply a critical role of the CCL28/CCR10 chemokine axis in the mobilization of anti-viral memory B and T cells within the VM to protect against genital herpes infection and disease.

Chronic inflammation via dysregulation of T cell immune responses is critically involved in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular disease. Improving the balance between proinflammatory T cells and anti-inflammatory regulatory T cells (Tregs) may be an attractive approach for treating atherosclerosis. Although C-C chemokine receptor 4 (CCR4) has been shown to mediate the recruitment of T cells to inflamed tissues, its role in atherosclerosis is unclear. Here, we show that genetic deletion of CCR4 in hypercholesterolemic mice accelerates the development of early atherosclerotic lesions characterized by an inflammatory plaque phenotype. This was associated with proinflammatory T helper type 1 (Th1) cell-skewed responses in peripheral lymphoid tissues, para-aortic lymph nodes, and atherosclerotic aorta. Mechanistically, CCR4 deficiency in Tregs impaired their suppressive function and migration to the atherosclerotic aorta and augmented Th1 cell-mediated immune responses through defective regulation of dendritic cell function, which accelerated aortic inflammation and atherosclerotic lesion development. Thus, we revealed a previously unrecognized role for CCR4 in controlling the early stage of atherosclerosis via Treg-dependent regulation of proinflammatory T cell responses. Our data suggest that CCR4 is an important negative regulator of atherosclerosis.