Daniel Álvarez‐Villanueva
Author with expertise in NF-?B Signaling in Inflammation and Cancer
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(100% Open Access)
Cited by:
2
h-index:
4
/
i10-index:
1
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
1

Dynamic association of IκBα to chromatin is regulated by acetylation and cleavage of histone H4

Laura Marruecos et al.Feb 16, 2021
+11
D
J
L
ABSTRACT IκBs exert a principal function as cytoplasmic inhibitors of the NF-kB transcription factors. Additional functions for IκB homologues have been described including association to chromatin and transcriptional regulatioin. Phosphorylated and SUMOylated IκBα (pS-IκBα) binds histones H2A and H4 in the stem and progenitor compartment of skin and intestine, but the mechanisms controlling its recruitment to chromatin are largely unstudied. We here show that serine 32-36 phosphorylation of IκBα favors its binding with nucleosomes and demonstrated that p-IκBα association to H4 is favored by acetylation at specific H4 lysine residues. N-terminal tail of H4 is lost during intestinal cell differentiation by proteolytic cleavage at residues 17-19 imposed ny trypsin or chymotrypsin, which interferes p-IκBα binding. Paradoxically, inhibition of trypsin and chymotrypsin activity in HT29 cells increased p-IκBα chromatin binding and impaired goblet cell differentiation, comparable to IκBα deletion. Together our results indicate that dynamic binding of IκBα to chromatin is a requirement for intestinal cell differentiation and provide a molecular base for the restricted nuclear distribution of p-IκBα at specific stem cell compartments.
1
Citation1
0
Save
1

Separation-of-function mutants reveal the NF-κB-independent involvement of IκBα in the regulation of stem cell and oncogenic programs

Daniel Álvarez‐Villanueva et al.Jun 22, 2023
+11
L
M
D
Abstract We previously demonstrated that the NF-κB inhibitor IκBα binds the chromatin together with PRC2 to regulate a subset of developmental- and stem cell-related genes. This alternative function has been elusive in both physiological and disease conditions because of the predominant role of IκBα as a negative regulator of NF-κB. We here uniquely characterize specific residues of IκBα that allow the generation of separation-of-function (SOF) mutants that are defective for either NF-κB-related (SOF ΔNF-κB ) or chromatin-related (SOF ΔH2A,H4 ) activities. Expression of IκBα SOF ΔNF-κB , but not SOF ΔH2A/H4 , is sufficient to negatively regulate a specific stemness program in intestinal cells, thus rescuing the differentiation blockage imposed by IκBα deficiency. In contrast, full IκBα activity is required for regulating clonogenic/tumor-initiating activity of colorectal cancer cells. Our data indicate that SOF mutants represent an exclusive tool for studying IκBα functions in physiology and disease, and identified IκBα as a robust prognosis biomarker for human cancer.
1
Citation1
0
Save
1

IKKα kinase coordinates BRD4 and JAK/STAT signaling to subvert DNA damage-based anticancer therapy

Irene Pecharromán et al.Jun 15, 2023
+20
D
L
I
SUMMARY Activation of the IKK kinase complex has recurrently been linked to colorectal cancer (CRC) initiation and progression. However, identification of downstream effectors other than NF-κB has remained elusive. Analysis of IKK-dependent substrates after UV-treatment revealed that BRD4 phosphorylation by IKKα is required for chromatin-binding dynamics upon damage. Moreover, IKKα induces the NF-κB-dependent transcription of LIF leading to STAT3 activation, association of BRD4 to STAT3 and recruitment to specific target genes. IKKα abrogation results in defective BRD4 and STAT3 function leading to irreparable DNA damage and apoptotic cell death upon different stimuli. Simultaneous inhibition of BRAF-dependent IKKα activity or BRD4 and the JAK/STAT pathway enhanced the therapeutic potential of 5-FU plus irinotecan in CRC cells, and is curative in a chemotherapy-resistant CRC xenograft model. Coordinated expression of LIF and IKKα is a poor prognosis marker for CRC patients. Our data uncover a functional link between IKKα, BRD4 and JAK/STAT signaling with clinical relevance.
14

Chromatin enhancer activity of IκBα mediates the exit from naïve pluripotency

Luis Palma et al.Jul 29, 2023
+17
M
D
L
Summary Maintenance of pluripotency is a multifactorial process in which NF-κB is a negative regulator. Our previous work identified a chromatin role for IκBα, the master regulator of NF-κB signaling, that is critical for the proper regulation of various tissue stem cells. Here, we found that IκBα accumulates specifically in the chromatin fraction of pluripotent embryonic stem cells. IκBα depletion does not affect NF-kB-dependent transcription, but causes a profound epigenetic rewiring in pluripotent stem cells, including alterations in H3K27me3, a histone mark catalyzed by Polycomb repression complex 2. Chromatin changes induced by IκBα depletion affect a subset of pluripotency genes and are associated with altered gene transcription. At the cellular level, IκBα-deficient embryonic stem cells are arrested in a naive pluripotency state when cultured in serum/LIF conditions and fail to exit pluripotency under differentiation conditions. By constructing separation-of-function mutants, we show that the effects of IκBα in regulating stem cell pluripotency are NF-κB-independent, but mainly rely on its chromatin-related function. Taken together, our results reveal a novel mechanism by which IκBα participates in the regulation of the pluripotent state of embryonic stem cells and shed light on the interplay between inflammatory signals and the regulation of pluripotency.