Fibroblasts constitute the major mesenchymal cell type in the connective tissue and their functions are remarkably diverse: here, by characterising lineages of mouse skin fibroblasts, it is shown that distinct subpopulations contribute to skin development and repair during injury. Fibroblasts are unremarkable looking cells found in most tissues in the body, where they are mainly concerned with making the collagen that supports other cell types. The cells all look much the same yet are functionally diverse, prompting the question, is there just one cell type responding differently to different stimuli, or do individual cells specialize? A transplantation and lineage tracing study in mice now shows that skin connective tissue arises from two distinct fibroblast lineages that also contribute differentially to skin development and repair after injury. One cell type forms the lower dermis and the other the upper dermis. The latter lineage is required for hair follicle production. In wounded adult skin, the initial wave of dermal repair is mediated by the 'lower' lineage, which may explain the absence of hair follicles in newly closed wounds. The authors develop a comprehensive lineage tree for all fibroblast-derived cell types in mouse dermis, including smooth muscle cells and adipocytes. Fibroblasts are the major mesenchymal cell type in connective tissue and deposit the collagen and elastic fibres of the extracellular matrix (ECM)1. Even within a single tissue, fibroblasts exhibit considerable functional diversity, but it is not known whether this reflects the existence of a differentiation hierarchy or is a response to different environmental factors. Here we show, using transplantation assays and lineage tracing in mice, that the fibroblasts of skin connective tissue arise from two distinct lineages. One forms the upper dermis, including the dermal papilla that regulates hair growth and the arrector pili muscle, which controls piloerection. The other forms the lower dermis, including the reticular fibroblasts that synthesize the bulk of the fibrillar ECM, and the preadipocytes and adipocytes of the hypodermis. The upper lineage is required for hair follicle formation. In wounded adult skin, the initial wave of dermal repair is mediated by the lower lineage and upper dermal fibroblasts are recruited only during re-epithelialization. Epidermal β-catenin activation stimulates the expansion of the upper dermal lineage, rendering wounds permissive for hair follicle formation. Our findings explain why wounding is linked to formation of ECM-rich scar tissue that lacks hair follicles2,3,4. They also form a platform for discovering fibroblast lineages in other tissues and for examining fibroblast changes in ageing and disease.

OBJECTIVE—Low birth weight (LBW) is associated with increased risk of obesity, diabetes, and cardiovascular disease during adult life. Moreover, this programmed disease risk can progress to subsequent generations. We previously described a mouse model of LBW, produced by maternal caloric undernutrition (UN) during late gestation. LBW offspring (F1-UN generation) develop progressive obesity and impaired glucose tolerance (IGT) with aging. We aimed to determine whether such metabolic phenotypes can be transmitted to subsequent generations in an experimental model, even in the absence of altered nutrition during the second pregnancy. RESEARCH DESIGN AND METHODS—We intercrossed female and male F1 adult control (C) and UN mice and characterized metabolic phenotypes in F2 offspring. RESULTS—We demonstrate that 1) reduced birth weight progresses to F2 offspring through the paternal line (C♀-C♂ = 1.64 g; C♀-UN♂ = 1.57 g, P < 0.05; UN♀-C♂ = 1.64 g; UN♀-UN♂ = 1.60 g, P < 0.05), 2) obesity progresses through the maternal line (percent body fat: C♀-C♂ = 22.4%; C♀-UN♂ = 22.9%; UN♀-C♂ = 25.9%, P < 0.05; UN♀-UN♂ = 27.5%, P < 0.05), and 3) IGT progresses through both parental lineages (glucose tolerance test area under curve C♀-C♂ = 100; C♀-UN♂ = 122, P < 0.05; UN♀-C♂ = 131, P < 0.05; UN♀-UN♂ = 151, P < 0.05). Mechanistically, IGT in both F1 and F2 generations is linked to impaired β-cell function, explained, in part, by dysregulation of Sur1 expression. CONCLUSIONS—Maternal undernutrition during pregnancy (F0) programs reduced birth weight, IGT, and obesity in both first- and second-generation offspring. Sex-specific transmission of phenotypes implicates complex mechanisms including alterations in the maternal metabolic environment (transmaternal inheritance of obesity), gene expression mediated by developmental and epigenetic pathways (transpaternal inheritance of LBW), or both (IGT).

ABSTRACT Essential fatty acids (EFAs) and their derivatives, the long and very long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs), are preferentially transported by the mother to the fetus. Failure to supply EFAs is strongly linked with stillbirth, fetal growth restriction, and impaired neurodevelopmental outcomes. However, dietary supplementation during pregnancy is unable to simply reverse these outcomes, suggesting imperfectly understood interactions between dietary EFA intake and the molecular mechanisms of maternal supply. Here we combine untargeted lipidomics with transcriptional profiling of healthy and genetically-manipulated murine models to understand the maternal adaptations required to provide LC-PUFAs to the developing fetus. We discovered a late pregnancy-specific, selective activation of the Liver X Receptor signalling pathway which dramatically increases maternal supply of LC-PUFAs within circulating phospholipids. Crucially, genetic ablation of this pathway in the mother reduced LC-PUFA accumulation by the fetus. Overall our work suggests new molecular strategies for improving maternal-fetal transfer of these important lipids.

The long and very long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs) are preferentially transported by the mother to the fetus. Failure to supply LC-PUFAs is strongly linked with stillbirth, fetal growth restriction, and impaired neurodevelopmental outcomes. However, dietary supplementation during pregnancy is unable to simply reverse these outcomes, suggesting imperfectly understood interactions between dietary fatty acid intake and the molecular mechanisms of maternal supply. Here we employ a comprehensive approach combining untargeted and targeted lipidomics with transcriptional profiling of maternal and fetal tissues in mouse pregnancy. Comparison of wild-type mice with genetic models of impaired lipid metabolism allows us to describe maternal hepatic adaptations required to provide LC-PUFAs to the developing fetus. A late pregnancy-specific, selective activation of the Liver X Receptor signalling pathway dramatically increases maternal supply of LC-PUFAs within circulating phospholipids. Crucially, genetic ablation of this pathway in the mother reduces LC-PUFA accumulation by the fetus, specifically of docosahexaenoic acid (DHA), a critical nutrient for brain development.

Abstract Co-regulated genes of the Imprinted Gene Network are involved in the control of growth and body size, and imprinted gene dysfunction underlies human paediatric disorders involving the endocrine system. Imprinted genes are highly expressed in the pituitary gland, among them, Dlk1 , a paternally expressed gene whose membrane-bound and secreted protein products can regulate proliferation and differentiation of multiple stem cell populations. Dosage of circulating DLK1 has been previously implicated in the control of growth through unknown molecular mechanisms. Here we generate a series of mouse genetic models to modify levels of Dlk1 expression in the pituitary gland and demonstrate that the dosage of DLK1 modulates the process of stem cell commitment with lifelong impact on pituitary gland size. We establish that stem cells are a critical source of DLK1, where embryonic disruption alters proliferation in the anterior pituitary, leading to long-lasting consequences on growth hormone secretion later in life.