A study of breast cancers shows that the number of somatic mutations in each varies markedly and is strongly correlated with age at diagnosis and cancer histological grade. An analysis of mutated genes associated with breast cancer sampled from 100 patients reveals a wide variation in the number of mutations between individuals, highlighting the substantial genetic diversity underlying this disease. The mutation number correlates with age of diagnosis and histological grade. Multiple mutational signatures are identified, as are driver mutations in novel cancer genes. All cancers carry somatic mutations in their genomes. A subset, known as driver mutations, confer clonal selective advantage on cancer cells and are causally implicated in oncogenesis1, and the remainder are passenger mutations. The driver mutations and mutational processes operative in breast cancer have not yet been comprehensively explored. Here we examine the genomes of 100 tumours for somatic copy number changes and mutations in the coding exons of protein-coding genes. The number of somatic mutations varied markedly between individual tumours. We found strong correlations between mutation number, age at which cancer was diagnosed and cancer histological grade, and observed multiple mutational signatures, including one present in about ten per cent of tumours characterized by numerous mutations of cytosine at TpC dinucleotides. Driver mutations were identified in several new cancer genes including AKT2, ARID1B, CASP8, CDKN1B, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 and TBX3. Among the 100 tumours, we found driver mutations in at least 40 cancer genes and 73 different combinations of mutated cancer genes. The results highlight the substantial genetic diversity underlying this common disease.

Cancer evolves dynamically as clonal expansions supersede one another driven by shifting selective pressures, mutational processes, and disrupted cancer genes. These processes mark the genome, such that a cancer's life history is encrypted in the somatic mutations present. We developed algorithms to decipher this narrative and applied them to 21 breast cancers. Mutational processes evolve across a cancer's lifespan, with many emerging late but contributing extensive genetic variation. Subclonal diversification is prominent, and most mutations are found in just a fraction of tumor cells. Every tumor has a dominant subclonal lineage, representing more than 50% of tumor cells. Minimal expansion of these subclones occurs until many hundreds to thousands of mutations have accumulated, implying the existence of long-lived, quiescent cell lineages capable of substantial proliferation upon acquisition of enabling genomic changes. Expansion of the dominant subclone to an appreciable mass may therefore represent the final rate-limiting step in a breast cancer's development, triggering diagnosis.

Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.

Highlights•SCCs show chromosome or methylation alterations affecting multiple related genes•These regulate squamous stemness, differentiation, growth, survival, and inflammation•Copy-quiet SCCs have hypermethylated (FANCF, TET1) or mutated (CASP8, MAPK-RAS) genes•Potential targets include ΔNp63, WEE1, IAPs, PI3K-mTOR/MAPK, and immune responsesSummaryThis integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.Graphical abstract

Abstract During tumor progression, cancer-associated fibroblasts (CAFs) accumulate in tumors and produce excessive extracellular matrix (ECM), forming a capsule that enwraps cancer cells. This capsule is a barrier that restricts tumor growth leading to the buildup of intratumoral pressure. Combining genetic and physical manipulations in vivo with microfabrication and force measurements in vitro , we found that the CAFs capsule is not a passive barrier but instead actively compresses cancer cells using actomyosin contractility. Cancer cells mechanosense CAF compression, resulting in an altered localization of the transcriptional regulator YAP. Abrogation of CAFs contractility in vivo leads to the dissipation of compressive forces and impairment of capsule formation. By mapping CAF force patterns in 3D, we show that compression is a CAF-intrinsic property independent of cancer cell growth. Supracellular coordination of CAFs is achieved through fibronectin cables that serve as scaffolds allowing force transmission. Our study unveils that the contractile capsule actively compresses cancer cells, modulates their mechanical signaling, and reorganizes tumor morphology.

Dedifferentiated liposarcoma (DDLPS) is the most frequent high-grade soft tissue sarcoma subtype. It is characterized by a component of undifferentiated tumor cells coexisting with a component of well-differentiated adipocytic tumor cells. Both dedifferentiated (DD) and well-differentiated (WD) components exhibit MDM2 amplification, however their cellular origin remains elusive. Using single-cell RNA sequencing, DNA sequencing, in situ multiplex immunofluorescence and functional assays in paired WD and DD components from primary DDLPS tumors, we characterize the cellular heterogeneity of DDLPS tumor and micro-environment. We identify a population of tumor adipocyte stem cells (ASC) showing striking similarities with adipocyte stromal progenitors found in white adipose tissue. We show that tumor ASC harbor the ancestral genomic alterations of WD and DD components, suggesting that both derive from these progenitors following clonal evolution. Last, we show that DD tumor cells keep important biological properties of ASC including pluripotency and that their adipogenic properties are inhibited by a TGF-β-high immunosuppressive tumor micro-environment.