Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive clonal disorder of hematopoietic stem cells (HSCs) and primitive progenitors that blocks their myeloid differentiation, generating self-renewing leukemic stem cells (LSCs). Here, we show that the mRNA m6A reader YTHDF2 is overexpressed in a broad spectrum of human AML and is required for disease initiation as well as propagation in mouse and human AML. YTHDF2 decreases the half-life of diverse m6A transcripts that contribute to the overall integrity of LSC function, including the tumor necrosis factor receptor Tnfrsf2, whose upregulation in Ythdf2-deficient LSCs primes cells for apoptosis. Intriguingly, YTHDF2 is not essential for normal HSC function, with YTHDF2 deficiency actually enhancing HSC activity. Thus, we identify YTHDF2 as a unique therapeutic target whose inhibition selectively targets LSCs while promoting HSC expansion.

Summary Acute Myeloid Leukemia (AML) is a typically-lethal molecularly heterogeneous disease, with few broad-spectrum therapeutic targets. Unusually, most AML retain wild-type TP53 , encoding the pro-apoptotic tumor suppressor p53. MDM2 inhibitors (MDM2i), which activate wild-type p53, and BET inhibitors (BETi), targeting the BET-family co-activator BRD4, both show encouraging pre-clinical activity, but limited clinical activity as single agents. Here, we report synergistic toxicity of combined MDM2i and BETi towards AML cell lines, primary human blasts and mouse models, resulting from BETi’s ability to evict an unexpected repressive form of BRD4 from p53 target genes, and hence potentiate MDM2i-induced p53 activation. These results indicate that wild-type TP53 and a transcriptional repressor function of BRD4 together represent a potential broad-spectrum synthetic therapeutic vulnerability for AML.

Abstract Identification of specific and therapeutically actionable vulnerabilities in acute myeloid leukaemia (AML) is needed to improve patients’ outcome. These features should be ideally present in many patients independently of mutational background. Here we identify de novo fatty acid (FA) desaturation, specifically stearoyl-CoA desaturase (SCD) inhibition, as a therapeutic vulnerability across multiple AML models in vitro and in vivo . We use the novel clinical grade SCD inhibitor SSI-4 to show that SCD inhibition induces AML cell death via pleiotropic effects, and sensitivity is based on their dependency on FA desaturation regardless of mutational profile. SSI-4 efficacy is enhanced by driving FA biosynthesis in vitro while stroma confers protective effects that extend to in vivo models. SCD inhibition increases DNA damage and its combination with standard DNA damage-inducing chemotherapy prolongs survival in aggressive murine AML models. Our work supports developing FA desaturase inhibitors in AML while stressing the importance of identifying predictive biomarkers of response and biologically validated combination therapies to realize their therapeutic potential. One Sentence Summary SCD inhibition is toxic to AML cells with high rates of fatty acid desaturation and in combination with chemotherapy prolongs survival in murine AML models.

Abstract The paradigmatic tree model of hematopoiesis is increasingly recognized to be limited as it is based on heterogeneous populations and largely inferred from non-homeostatic cell fate assays. Here, we combine persistent labeling with time-series single-cell RNA-Seq to build the first real- time, quantitative model of in vivo tissue dynamics for any mammalian organ. We couple cascading single-cell expression patterns with dynamic changes in differentiation and growth speeds. The resulting explicit linkage between single cell molecular states and cellular behavior reveals widely varying self-renewal and differentiation properties across distinct lineages. Transplanted stem cells show strong acceleration of neutrophil differentiation, illustrating how the new model can quantify the impact of perturbations. Our reconstruction of dynamic behavior from snapshot measurements is akin to how a Kinetoscope allows sequential images to merge into a movie. We posit that this approach is broadly applicable to empower single cell genomics to reveal important tissue scale dynamics information. Highlights Cell flux analysis reveals high-resolution kinetics of native bone marrow hematopoiesis Quantitative model simulates cell behavior in real-time and connects it with gene expression patterns Distinct lineage-affiliated progenitors have unique self-renewal and differentiation properties Transplanted HSCs display accelerated stage- and lineage-specific differentiation

The Quota Law for Higher Education in Brazil, implemented as in the entry of 2013, was designed to facilitate access for students from public schools to higher education, in universities and federal institutes, and promote social inclusion. The law provided that within ten years, counting from the date of publication, a review of the special program for access to higher education institutions would be promoted. This work seeks to contribute to the analysis of law enforcement, especially by observing admission scores comparing quota and non-quota students. We analyzed data from students entering courses in the Basic Area of Entry (ABI – Engineering), Law and Medicine at UFPE, at Campus Recife, which are courses in different areas of knowledge. To analyze performance in the admission process, based on the SiSU grades, all students entering the aforementioned courses in the period from 2016.1 to 2020.2 were considered, totalizing 5145 students. The results reveal that there is evidence that the SiSU grades of students in open competition are higher than the grades of quota students, for the three courses analyzed (Medicine, Law and ABI-Engineering at UFPE), throughout the study period, namely 2016.1 to 2020.2, and also that among the quota students, those self-declared as black, brown or indigenous entered with lower average grades than the other quota students, in all years.