Scope and purpose of the guideline Need for guidelinesThe prescribing of many drugs in pregnancy is complicated by a lack of knowledge regarding their compatibility leading to patient misinformation and withdrawal/denial of disease-ameliorating therapies.This situation should be avoided because active rheumatic disease is associated with adverse pregnancy outcomes [1] and there is growing evidence of drug safety in pregnancy.NICE has accredited the process used by the BSR to produce its guidance on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding.

Background— Preeclampsia is a life-threatening pregnancy syndrome of uncertain origin. To elucidate the pathogenesis, we evaluated the temporal relationships between changes in vascular function and circulating biomarkers of angiogenic activity before and after the onset of preeclampsia and gestational hypertension. Methods and Results— Maternal mean arterial pressure, uterine artery pulsatility index, brachial artery flow-mediated dilatation, and serum concentrations of placental growth factor (PlGF), soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1), and soluble endoglin were prospectively measured in 159 women from 10 weeks gestation until 12 weeks postpartum. At 10 to 17 weeks, women who developed preterm preeclampsia had lower serum PlGF ( P =0.003), higher soluble endoglin ( P =0.006), and higher sFlt-1:PlGF ratio ( P =0.005) compared with women who later developed term preeclampsia, gestational hypertension, or normotensive pregnancy. At 10 to 17 weeks, mean arterial pressure inversely correlated with serum PlGF ( r =−0.19, P =0.02); at 18 to 25 weeks, with soluble endoglin ( r =0.18, P =0.02); and at 26 to 33 weeks, with sFlt-1 ( r =0.28, P <0.001). At 23 to 25 weeks, uterine artery pulsatility index correlated with serum soluble endoglin ( r =0.19, P =0.02) and sFlt-1 levels ( r =0.17, P =0.03). Flow-mediated dilatation was higher during a pregnancy with gestational hypertension compared with preeclampsia ( P =0.001). Twelve weeks postpartum, serum PlGF was higher in women who had a hypertensive pregnancy compared with a normotensive pregnancy ( P <0.001). Conclusions— These observations support a role for placenta-derived angiogenic biomarkers in the control of maternal vascular resistance of preeclampsia. Gestational hypertension develops differently, with a hyperdynamic circulation and angiogenic biomarker profile similar to normotensive pregnancy. Larger studies of unselected women are needed to ascertain whether measures of these angiogenic biomarkers assist with the prediction and prognosis of preeclampsia and whether postpartum measures of serum PlGF have a role in predicting future cardiovascular disease.

Exposure of a developing foetus to maternal gestational diabetes (GDM) has been shown to programme future risk of diabetes and obesity. Epigenetic variation in foetal tissue may have a mechanistic role in metabolic disease programming through interaction of the pregnancy environment with gene function. We aimed to identify genome-wide DNA methylation variation in cord blood and placenta from offspring born to mothers with and without GDM. Pregnant women of South Asian origin were studied and foetal tissues sampled at term delivery. The Illumina HumanMethylation450 BeadChip was used to assay genome-wide DNA methylation in placenta and cord blood from 27 GDM exposed and 21 unexposed offspring. We identified 1485 cord blood and 1708 placenta methylation variable positions (MVPs) achieving genome-wide significance (adjusted P-value <0.05) with methylation differences of >5%. MVPs were disproportionately located within first exons. A bioinformatic co-methylation algorithm was used to detect consistent directionality of methylation in 1000 bp window around each MVP was observed at 74% of placenta and 59% of cord blood MVPs. KEGG pathway analysis showed enrichment of pathways involved in endocytosis, MAPK signalling and extracellular triggers to intracellular metabolic processes. Replication studies should integrate genomics and transcriptomics with longitudinal sampling to elucidate stability, determine causality for translation into biomarker and prevention studies.

Abstract WFDC2/HE4 encodes a poorly characterised secretory protein that shares structural similarity with multifunctional host defence proteins through possession of two conserved Whey Acidic Protein/four disulphide-core (WFDC) domains. WFDC2 is expressed in multiple epithelia and although its’ function remains unresolved, it is also overexpressed in a number of human cancers and has an established role as a cancer marker. Currently, little is known about the distribution of WFDC2 in the mouse and thus we have systematically analysed the mouse wfdc2 gene, its’ expression and distribution. We have used recombinant WFDC2 for functional studies. Wfdc2 is the most highly expressed family member in the lung and is enriched in the nasopharynx. Wfdc2 is the most highly expressed family member in differentiated epithelial cells isolated from the trachea, nasal passages and middle ear. Wfdc2 consists of 5 exons with exon 3 encoding an unstructured linker region that separates the two WFDC domains. This genomic organisation appears to be restricted to the Muridae and Cricetidae families of rodents. Similar to the situation in man, mouse wfdc2 can be alternatively spliced to yield a number of distinct transcripts that have the potential to generate a repertoire of distinct protein isoforms. We used immunohistochemistry to localise the proteins to tissues of the respiratory tract and head and neck regions. Although the protein was limited to epithelial cells of the respiratory tract and nasal and oral cavities, it was expressed in different cells in different regions suggesting expression is governed by a unique regulatory mechanism. Recombinant WFDC2 did not possess antiproteinase activity against trypsin or elastase and had no clear antimicrobial activity.

SUMMARY Body mass results from a complex interplay between genetics and environment. The contribution of genetic variation to body mass has been extensively studied, but due to the technical limitations of platforms used for population scale studies, repetitive parts of the genome have not previously been considered. Here we applied genome-wide approaches to identify an association between adult body mass and the copy number (CN) of 45S-ribosomal DNA (rDNA). rDNA codes for the rRNA components of the ribosome and exists in hundreds of copies/cell in mammals. Inter-individual variation in rDNA CN has not previously been documented but has not been associated with a mammalian phenotype. Here, we show that germ-line inherited rDNA CN is associated with post-pubertal growth rate in rats and BMI in adult humans. rDNA CN variation is not associated with rRNA transcription rates in adult tissues, suggesting the mechanistic link occurs earlier in development. This is supported by our observation that it is growth rate and body mass, rather than obesity that are associated with copy number and that these phenotypes emerge prior to adulthood. We present hypotheses for future investigation into the mechanistic basis of this association.

Abstract Background Epidemiological studies suggest that paternal obesity may increase the risk of fathering small for gestational age offspring. Studies in non-human mammals suggest that such associations could be mediated by DNA methylation changes in spermatozoa that influence offspring development in utero. Human obesity is associated with differential DNA methylation in peripheral blood. It is unclear, however, whether this differential DNA methylation is reflected in spermatozoa. We profiled genome-wide DNA methylation using the Illumina MethylationEPIC array in matched human blood and sperm from lean (discovery n=47; replication n=21) and obese (n=22) males to analyse tissue covariation of DNA methylation, and identify whether this covariation is influenced by obesity. Results DNA methylation signatures of human blood and spermatozoa are highly discordant, and methylation levels are correlated at only a minority of CpG sites (∼1%). While at the majority of these sites, DNA methylation appears to be influenced by genetic variation, obesity-associated DNA methylation in blood was not generally reflected in spermatozoa, and obesity did not influence covariation patterns. However, one cross-tissue obesity-specific hypermethylated site (cg19357369; chr4:2429884; P =8.95 × 10 −8 ; beta=0.02) was identified, warranting replication and further investigation. When compared to a wide range of human somatic tissue samples (n=5,917), spermatozoa displayed differential DNA methylation in pathways enriched in transcriptional regulation. Conclusions Human sperm displays a unique DNA methylation profile that is highly discordant to, and practically uncorrelated with, that of matched peripheral blood. Obesity only nominally influences sperm DNA methylation, making it an unlikely mediator of intergenerational effects of metabolic traits.

Body mass results from a complex interplay between genetics and environment. Previous studies of the genetic contribution to body mass have excluded repetitive regions due to the technical limitations of platforms used for population scale studies. Here we apply genome-wide approaches, identifying an association between adult body mass and the copy number (CN) of 47S-ribosomal DNA (rDNA). rDNA codes for the 18 S, 5.8 S and 28 S ribosomal RNA (rRNA) components of the ribosome. In mammals, there are hundreds of copies of these genes. Inter-individual variation in the rDNA CN has not previously been associated with a mammalian phenotype. Here, we show that rDNA CN variation associates with post-pubertal growth rate in rats and body mass index in adult humans. rDNA CN is not associated with rRNA transcription rates in adult tissues, suggesting the mechanistic link occurs earlier in development. This aligns with the observation that the association emerges by early adulthood.

Background:

 Inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases (iRMDs) have a predilection for women of childbearing age. Active disease increases the risk of adverse pregnancy outcomes, whilst passage of Ro antibodies may lead to congenital heart block (CHB). Pregnancy may be poorly tolerated by women with established organ damage and counselling is complicated by the limited evidence available to guide prescribing. The Obstetric Rheumatology clinic was established at University College London Hospital (UCLH) in 2007 to provide pre-pregnancy, pregnancy and post-partum care for women with iRMDs. Our local catchment area is ethnically diverse and UCLH itself delivers a range of highly specialist services resulting in referrals from across the United Kingdom. The UCLH Obstetric unit also acts as the central site for the North Central London Maternal Medicine Network. 

Objectives:

 To describe pregnancy outcomes in patients attending the Obstetric Rheumatology clinic at UCLH. 

Methods:

 We conducted a retrospective review of pregnancy outcomes for all patients attending the clinic between January 2013-May 2023. Selected information was extracted from the electronic patient record and inputted to Excel. A single encounter was recorded for each patient within the database for each pregnancy. For patients attending for pre-pregnancy counselling (PPC) – the appointment was coded as part of the pregnancy encounter if they subsequently conceived within 2 years of PPC or separately if no conception took place within this time or prior to the end of data collection for those seen late 2021 onwards. 

Results:

 Mean age was 32.9 years old (range 17—52 years old). 55.2% were white, 10.1% black, 15% Asian, 4.6% of mixed heritage, 9.8% listed as other, and ethnicity undocumented in 5.3%. Accounting for some patients having more than one iRMD, diseases included 176 rheumatoid arthritis, 167 systemic lupus erythematosus, 126 juvenile inflammatory arthritis, 61 inflammatory spondyloarthritis, 57 Sjogren's syndrome, 44 seronegative arthritis, 40 undifferentiated connective tissue disease, 42 psoriatic arthritis, 14 vasculitis, 15 inflammatory myositis, 12 adult onset still's disease, 9 scleroderma and 112 miscellaneous conditions including hypermobility and fibromyalgia. 852 unique pregnancy or pre-pregnancy encounters were recorded in 753 women. 185 of these encounters were for PPC only. Of the 667 encounters with a current or subsequent pregnancy within 2 years (or within the period of data collection ending for those seen after 2021) there were 600 encounters resulting in livebirth (587 singleton infants, 13 sets of twins of whom 25 were liveborn), 4 stillbirths (1 of whom was a twin), 34 miscarriages, 1 ectopic pregnancy and 4 terminations. In 5 the pregnancy is ongoing at the time of writing. In 20 the pregnancy outcome is unknown. Not all pregnancies had complete outcome data. Among the 612 live borns, there were 3 neonatal deaths (including 1 twin) and 8 congenital defects. Among 600 encounters resulting in livebirths – 282 delivered via c-section, 268 delivered vaginally, and in 50 it wasn't recorded. Among 603 encounters resulting in livebirths and/or stillbirths, 12 were recorded as having gestational hypertension, 22 pre-eclampsia, 58 gestational diabetes and 10 obstetric cholestasis. 103 of these encounters were in women known to be anti-Ro positive (including 4 women with twins); 2 cases of CHB occurred (ratio 1:51.5). Both CHB cases were born to mothers with previously affected infants; 1 of the mothers could not take hydroxychloroquine due to retinopathy. Of singleton livebirths with sufficient documentation to calculate, 109/468 (23.3%) were small for gestational age (SGA; birthweight below 10^th centile; rate in general UCLH population 15%), and 56/508 (11%) were born pre-term (<37 weeks; UK-wide 7.6% of babies born preterm). There were no maternal deaths within a year of pregnancy. 

Conclusion:

 We report the longest and largest Obstetric Rheumatology clinic experience in the literature to date. Multidisciplinary specialist care of women with iRMD achieves good pregnancy outcomes but with an ongoing risk of CHB, SGA and prematurity. 

REFERENCES:

 NIL. 

Acknowledgements:

 Dr Bethan Goulden and Dr George Woodward contributed equally to this abstract and are co-main authors on this study. 

Disclosure of Interests:

 Bethan Goulden: None declared, George Woodward: None declared, Siddharth Jain: None declared, Sophie Leiner: None declared, Trini Mitra: None declared, Hanh Nguyen: None declared, Diane Nzelu: None declared, David Williams: None declared, Ian Giles Speaker fees for UCB, honoraria as a co-author on an educational review article in 2020 for MGP, Payment for advisory board for UCB (manufacturer of cimzia), Unrestricted research grant for clinical PhD fellowship.

Abstract Pathological low birth weight due to fetal growth restriction (FGR)is an important predictor of adverse obstetric and neonatal outcomes. It is more common amongst native lowlanders when gestating in the hypoxic environment of high altitude, whilst populations who have resided at high altitude for many generations are relatively protected. Genetic study of pregnant populations at high altitude permits exploration of the role of hypoxic in FGR pathogenesis, and perhaps of FGR pathogenesis more broadly. We studied the umbilical cord blood DNA of 316 neonates born to pregnant women managed at the Sonam Norboo Memorial Hospital, Ladakh (altitude 3540m) between February 2017-January 2019. Principal component, admixture and genome wide association studies (GWAS) were applied to dense single nucleotide polymorphism (SNP) genetic data, to explore ancestry and genetic predictors of low birth weight. Our findings support Tibetan ancestry in the Ladakhi population, with subsequent admixture with neighboring Indo-Aryan populations. Fetal growth protection was evident in Ladakhi neonates. Although no variants achieved genome wide significance, we observed nominal association of seven variants across genes ( ZBTB38, ZFP36L2, HMGA2, CDKAL1, PLCG1 ) previously associated with birthweight.