Maturation of the visual cortex is influenced by visual experience during an early postnatal period. The factors that regulate such a critical period remain unclear. We examined the maturation and plasticity of the visual cortex in transgenic mice in which the postnatal rise of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was accelerated. In these mice, the maturation of GABAergic innervation and inhibition was accelerated. Furthermore, the age-dependent decline of cortical long-term potentiation induced by white matter stimulation, a form of synaptic plasticity sensitive to cortical inhibition, occurred earlier. Finally, transgenic mice showed a precocious development of visual acuity and an earlier termination of the critical period for ocular dominance plasticity. We propose that BDNF promotes the maturation of cortical inhibition during early postnatal life, thereby regulating the critical period for visual cortical plasticity.

Mutations in presenilins are the major cause of familial Alzheimer's disease, but the pathogenic mechanism by which presenilin mutations cause memory loss and neurodegeneration remains unclear. Here we demonstrate that conditional double knockout mice lacking both presenilins in the postnatal forebrain exhibit impairments in hippocampal memory and synaptic plasticity. These deficits are associated with specific reductions in NMDA receptor-mediated responses and synaptic levels of NMDA receptors and αCaMKII. Furthermore, loss of presenilins causes reduced expression of CBP and CREB/CBP target genes, such as c-fos and BDNF. With increasing age, mutant mice develop striking neurodegeneration of the cerebral cortex and worsening impairments of memory and synaptic function. Neurodegeneration is accompanied by increased levels of the Cdk5 activator p25 and hyperphosphorylated tau. These results define essential roles and molecular targets of presenilins in synaptic plasticity, learning and memory, and neuronal survival in the adult cerebral cortex.

Activity-dependent synaptic plasticity in the superficial layers of juvenile cat and adult rat visual neocortex was compared with that in adult rat hippocampal field CA1. Stimulation of neocortical layer IV reliably induced synaptic long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD) in layer III with precisely the same types of stimulation protocols that were effective in CA1. Neocortical LTP and LTD were specific to the conditioned pathway and, as in the hippocampus, were dependent on activation of N-methyl-D-aspartate receptors. These results provide strong support for the view that common principles may govern experience-dependent synaptic plasticity in CA1 and throughout the superficial layers of the mammalian neocortex.

Mice subjected to an aberrant daily light cycle that still maintain the circadian timing system are shown to exhibit increased depression-like behaviours and disruptions in synaptic plasticity and cognitive function. Disruption of the body's circadian clock by exposure to irregular light cycles can affect sleep–wake patterns and cause sleep deprivation, both of which are often associated with mood alterations and cognitive disruptions. This study in mice shows that irregular light schedules can directly affect mood and cognitive function, independent of sleep and circadian rhythms. The aberrant light effects are dependent on melanopsin-containing retinal ganglion cells, and administration of antidepressant drugs restores learning ability, suggesting that the depressive effect precedes learning impairment. The daily solar cycle allows organisms to synchronize their circadian rhythms and sleep–wake cycles to the correct temporal niche1. Changes in day-length, shift-work, and transmeridian travel lead to mood alterations and cognitive function deficits2. Sleep deprivation and circadian disruption underlie mood and cognitive disorders associated with irregular light schedules2. Whether irregular light schedules directly affect mood and cognitive functions in the context of normal sleep and circadian rhythms remains unclear. Here we show, using an aberrant light cycle that neither changes the amount and architecture of sleep nor causes changes in the circadian timing system, that light directly regulates mood-related behaviours and cognitive functions in mice. Animals exposed to the aberrant light cycle maintain daily corticosterone rhythms, but the overall levels of corticosterone are increased. Despite normal circadian and sleep structures, these animals show increased depression-like behaviours and impaired hippocampal long-term potentiation and learning. Administration of the antidepressant drugs fluoxetine or desipramine restores learning in mice exposed to the aberrant light cycle, suggesting that the mood deficit precedes the learning impairments. To determine the retinal circuits underlying this impairment of mood and learning, we examined the behavioural consequences of this light cycle in animals that lack intrinsically photosensitive retinal ganglion cells. In these animals, the aberrant light cycle does not impair mood and learning, despite the presence of the conventional retinal ganglion cells and the ability of these animals to detect light for image formation. These findings demonstrate the ability of light to influence cognitive and mood functions directly through intrinsically photosensitive retinal ganglion cells.

We discovered in slices of rat visual cortex that reliable long-term potentiation (LTP) of synaptic responses in layer III could be elicited by theta burst stimulation delivered to a site in the middle of the cortical thickness, corresponding mainly to layer IV. This synaptic plasticity was reflected in the extracellular field potentials and intracellular EPSPs in layer III, but was not observed in the intracellular responses of layer V neurons, suggesting a preferential involvement of synapses on layer III neurons. Tetanus-induced LTP in this preparation was input specific, and was blocked by application of an NMDA receptor antagonist (but not by an antagonist of nitric oxide synthase). In addition, LTP of layer IV-evoked responses could also be produced reliably by pairing low-frequency synaptic stimulation (approximately 100 pulses at 1 Hz) with strong intracellular depolarization of layer III neurons. Thus, LTP in this circuit satisfies the definition of a "Hebbian" modification. Tetanic stimulation of the white matter, in sharp contrast, consistently failed to elicit LTP in layer III unless a GABAA receptor antagonist was applied to the slice. Analysis indicated that the critical difference between layer IV and white matter stimulation was not the magnitude of the responses to single stimuli delivered to the two sites, but that it might lie in the postsynaptic response during high-frequency stimulation. Consistent with this idea, "associative" LTP could be elicited from white matter when converging but independent inputs from the white matter and layer IV simultaneously received tetanic conditioning stimulation. A hypothetical model is presented to account for the differences between layer IV and white matter stimulation. According to this "plasticity gate hypothesis," inhibitory circuitry in layer IV normally acts as a sort of band-pass filter that constrains the types of activity patterns that can gain access to the modifiable synapses in layer III. By stimulating in layer IV, we have bypassed this filter and therefore do not need to block GABAA receptors to achieve the threshold for LTP in layer III.

Near coincidental pre- and postsynaptic action potentials induce associative long-term potentiation (LTP) or long-term depression (LTD), depending on the order of their timing. Here, we show that in visual cortex the rules of this spike-timing-dependent plasticity are not rigid, but shaped by neuromodulator receptors coupled to adenylyl cyclase (AC) and phospholipase C (PLC) signaling cascades. Activation of the AC and PLC cascades results in phosphorylation of postsynaptic glutamate receptors at sites that serve as specific “tags” for LTP and LTD. As a consequence, the outcome (i.e., whether LTP or LTD) of a given pattern of pre- and postsynaptic firing depends not only on the order of the timing, but also on the relative activation of neuromodulator receptors coupled to AC and PLC. These findings indicate that cholinergic and adrenergic neuromodulation associated with the behavioral state of the animal can control the gating and the polarity of cortical plasticity.

Summary

 Light exerts a range of powerful biological effects beyond image vision, including mood and learning regulation. While the source of photic information affecting mood and cognitive functions is well established, viz. intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), the central mediators are unknown. Here, we reveal that the direct effects of light on learning and mood utilize distinct ipRGC output streams. ipRGCs that project to the suprachiasmatic nucleus (SCN) mediate the effects of light on learning, independently of the SCN's pacemaker function. Mood regulation by light, on the other hand, requires an SCN-independent pathway linking ipRGCs to a previously unrecognized thalamic region, termed perihabenular nucleus (PHb). The PHb is integrated in a distinctive circuitry with mood-regulating centers and is both necessary and sufficient for driving the effects of light on affective behavior. Together, these results provide new insights into the neural basis required for light to influence mood and learning.