Abstract Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease where biomarkers for disease based on pathophysiology may be able to provide objective measures for disease diagnosis and staging. Neuroimaging scans acquired from MRI and metabolism images obtained by FDG-PET provide in-vivo measurements of structure and function (glucose metabolism) in a living brain. It is hypothesized that combining multiple different image modalities providing complementary information could help improve early diagnosis of AD. In this paper, we propose a novel deep-learning-based framework to discriminate individuals with AD utilizing a multimodal and multiscale deep neural network. Our method delivers 82.4% accuracy in identifying the individuals with mild cognitive impairment (MCI) who will convert to AD at 3 years prior to conversion (86.4% combined accuracy for conversion within 1–3 years), a 94.23% sensitivity in classifying individuals with clinical diagnosis of probable AD, and a 86.3% specificity in classifying non-demented controls improving upon results in published literature.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative condition marked by a decline in cognitive functions with no validated disease modifying treatment. It is critical for timely treatment to detect AD in its earlier stage before clinical manifestation. Mild cognitive impairment (MCI) is an intermediate stage between cognitively normal older adults and AD. To predict conversion from MCI to probable AD, we applied a deep learning approach, multimodal recurrent neural network. We developed an integrative framework that combines not only cross-sectional neuroimaging biomarkers at baseline but also longitudinal cerebrospinal fluid (CSF) and cognitive performance biomarkers obtained from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative cohort (ADNI). The proposed framework integrated longitudinal multi-domain data. Our results showed that 1) our prediction model for MCI conversion to AD yielded up to 75% accuracy (area under the curve (AUC) = 0.83) when using only single modality of data separately; and 2) our prediction model achieved the best performance with 81% accuracy (AUC = 0.86) when incorporating longitudinal multi-domain data. A multi-modal deep learning approach has potential to identify persons at risk of developing AD who might benefit most from a clinical trial or as a stratification approach within clinical trials.

Oxidative stress, inflammation, and increased cholesterol levels are all mechanisms that have been associated with Alzheimer's disease (AD) pathology. Several epidemiologic studies have reported a decreased risk of AD with fish consumption. This pilo

Objective:

 To determine which vascular pathology measure most strongly correlates with white matter hyperintensity (WMH) accumulation over time, and whether Alzheimer disease (AD) neuropathology correlates with WMH accumulation. 

Methods:

 Sixty-six older persons longitudinally followed as part of an aging study were included for having an autopsy and >1 MRI scan, with last MRI scan within 36 months of death. Mixed-effects models were used to examine the associations between longitudinal WMH accumulation and the following neuropathologic measures: myelin pallor, arteriolosclerosis, microvascular disease, microinfarcts, lacunar infarcts, large-vessel infarcts, atherosclerosis, neurofibrillary tangle rating, and neuritic plaque score. Each measure was included one at a time in the model, adjusted for duration of follow-up and age at death. A final model included measures showing an association with p < 0.1. 

Results:

 Mean age at death was 94.5 years (5.5 SD). In the final mixed-effects models, arteriolosclerosis, myelin pallor, and Braak score remained significantly associated with increased WMH accumulation over time. In post hoc analysis, we found that those with Braak score 5 or 6 were more likely to also have high atherosclerosis present compared with those with Braak score 1 or 2 (p = 0.003). 

Conclusion:

 Accumulating white matter changes in advanced age are likely driven by small-vessel ischemic disease. Additionally, these results suggest a link between AD pathology and white matter integrity disruption. This may be due to wallerian degeneration secondary to neurodegenerative changes. Alternatively, a shared mechanism, for example ischemia, may lead to both vascular brain injury and neurodegenerative changes of AD. The observed correlation between atherosclerosis and AD pathology supports the latter.

Abstract Background and Objectives Enlarged perivascular spaces (ePVS) have been previously reported in Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy (CADASIL), but their significance and pathophysiology remains unclear. We investigated associations of ePVS with classical imaging measures, cognitive measures and plasma proteins to better understand what ePVS represents in CADASIL and whether radiographic measures of ePVS would be of value in future therapeutic discovery studies for CADASIL. Methods 24 individuals with CADASIL and 24 age and sex matched controls were included. Disease status was determined based on presence of NOTCH3 mutation. Brain imaging measures of white matter hyperintensity (WMH), brain parenchymal fraction (BPF), ePVS volumes, clinical, and cognitive measures, as well as plasma proteomics were used in models. Global ePVS volumes were calculated via a novel, semi-automated pipeline and levels of 7363 proteins were quantified in plasma using the SomaScan assay. The relationship of ePVS with global burden of WMH, brain atrophy, functional status, neurocognitive measures, and plasma proteins were modelled with linear regression models. Results CADASIL and control groups did not exhibit differences in mean ePVS volumes. However, increased ePVS volumes in CADASIL were associated with increased WMH volume (β=0.57, p=0.05), Clinical Dementia Rating (CDR) Sum-of-Boxes score (β=0.49, p=0.04), and decreased brain parenchymal fraction (BPF) (β=-0.03, p=0.10). In interaction term models, the interaction term between CADASIL disease status and ePVS volume was associated with increased WMH volume (β=0.57, p=0.02), Clinical Dementia Rating (CDR) Sum-of-Boxes score (β=0.52, p=0.02), decreased BPF (β=-0.03, p=0.07) and Mini Mental State Examination (MMSE) score (β=-1.49, p=0.03). Proteins positively associated with ePVS volumes were found to be related to leukocyte migration and inflammation, while negatively associated proteins were related to lipid metabolism. Two central hub proteins were identified in protein networks associated with ePVS volumes: CXCL8/IL-8, and CCL2/MCP-1. The levels of CXCL8/IL8 were also associated with increased WMH volume (β=2.44, p < 0.01), and levels of CCL2/MCP-1 were further associated with decreased BPF (β=-0.0007, p < 0.01), MMSE score (β=-0.02, p < 0.01), and increased Trail Making Test B (TRAILB) completion time (β=0.76, p < 0.01). No protein was associated with all 3 studied imaging measures of pathology (BPF,ePVS,WMH). Discussion Based on associations uncovered between ePVS volumes and cognitive functions, imaging and plasma proteins, we conclude that ePVS volumes capture pathologies contributing to chronic brain dysfunction and degeneration in CADASIL, with relevance to future clinical trials for novel therapeutic discoveries to prevent decline and injury in individuals carrying NOTCH3 mutations.

Abstract Alzheimer’s disease typically progresses in stages, which have been defined by the presence of disease-specific biomarkers: amyloid (A), tau (T) and neurodegeneration (N). This progression of biomarkers has been condensed into the ATN framework, in which each of the biomarkers can be either positive (+) or negative (−). Over the past decades, genome-wide association studies have implicated ∼90 different loci involved with the development of late-onset Alzheimer’s disease. Here, we investigate whether genetic risk for Alzheimer’s disease contributes equally to the progression in different disease stages or whether it exhibits a stage-dependent effect. Amyloid (A) and tau (T) status was defined using a combination of available PET and CSF biomarkers in the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative cohort. In 312 participants with biomarker-confirmed A−T− status, we used Cox proportional hazards models to estimate the contribution of APOE and polygenic risk scores (beyond APOE) to convert to A+T− status (65 conversions). Furthermore, we repeated the analysis in 290 participants with A+T− status and investigated the genetic contribution to conversion to A+T+ (45 conversions). Both survival analyses were adjusted for age, sex and years of education. For progression from A−T− to A+T−, APOE-e4 burden showed a significant effect [hazard ratio (HR) = 2.88; 95% confidence interval (CI): 1.70–4.89; P &lt; 0.001], whereas polygenic risk did not (HR = 1.09; 95% CI: 0.84–1.42; P = 0.53). Conversely, for the transition from A+T− to A+T+, the contribution of APOE-e4 burden was reduced (HR = 1.62; 95% CI: 1.05–2.51; P = 0.031), whereas the polygenic risk showed an increased contribution (HR = 1.73; 95% CI: 1.27–2.36; P &lt; 0.001). The marginal APOE effect was driven by e4 homozygotes (HR = 2.58; 95% CI: 1.05–6.35; P = 0.039) as opposed to e4 heterozygotes (HR = 1.74; 95% CI: 0.87–3.49; P = 0.12). The genetic risk for late-onset Alzheimer’s disease unfolds in a disease stage-dependent fashion. A better understanding of the interplay between disease stage and genetic risk can lead to a more mechanistic understanding of the transition between ATN stages and a better understanding of the molecular processes leading to Alzheimer’s disease, in addition to opening therapeutic windows for targeted interventions.

Importance Older adults with lower intake and tissue levels of long-chain ω-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5) and docosahexaenoic acid (DHA; 22:6) have more brain white matter lesions (WMLs), an association suggesting that small-vessel ischemic disease, a major contributor to the development of dementia, including Alzheimer disease, may be preventable through ω-3 treatment. Objective To determine whether ω-3 treatment reduces WML accumulation in older adults without dementia harboring WMLs and with suboptimal ω-3 status. Design, Setting, and Participants This quadruple-blinded, placebo-controlled, randomized clinical trial with treatment stratification by apolipoprotein E ε4 allele ( APOE*E4 ) carrier status used linear mixed-effects models to estimate mean annual change between groups. The study was conducted at Oregon Health &amp;amp; Science University, a major academic medical center in the Pacific Northwest, from May 2014 to final participant visit in September 2019. Data analysis concluded in July 2022. Participants were adults without dementia aged 75 years and older with WMLs greater than or equal to 5 cm 3 and plasma ω-3 PUFA less than 5.5 weight percentage of total. Intervention Three-year treatment with 1.65 g of ω-3 PUFA (975 mg of EPA and 650 mg of DHA) vs a soybean oil placebo matched for taste, smell, and appearance. Main Outcomes and Measures The primary outcome was annual WML progression measured using magnetic resonance imaging. Secondary outcomes included diffusion tensor imaging of fractional anisotropy (DTI-FA), representing neuronal integrity breakdown. Results A total of 102 participants (62 women [60.8%]; mean age, 81 years [range, 75-96 years]) were equally randomized, 51 per treatment group. Although the ω-3 group had less annual WML accumulation than the placebo group, the difference was not statistically significant (1.19 cm 3 [95% CI, 0.64-1.74 cm 3 ] vs 1.34 cm 3 [95% CI, 0.80-1.88 cm 3 ]; P = .30). Similarly, the ω-3 group had less annual DTI-FA decline than the placebo group, but the difference was not statistically significant (−0.0014 mm 2 /s [95% CI, −0.0027 to 0.0002 mm 2 /s] vs −0.0027 mm 2 /s [95% CI, −0.0041 to −0.0014 mm 2 /s]; P = .07). Among APOE*E4 carriers, the annual DTI-FA decline was significantly lower in the group treated with ω-3 than the placebo group (−0.0016 mm 2 /s [95% CI, −0.0032 to 0.0020 mm 2 /s] vs −0.0047 mm 2 /s [95% CI, −0.0067 to −0.0025 mm 2 /s]; P = .04). Adverse events were similar between treatment groups. Conclusions and Relevance In this 3-year randomized clinical trial, ω-3 treatment was safe and well-tolerated but failed to reach significant reductions in WML accumulation or neuronal integrity breakdown among all participants, which may be attributable to sample size limitations. However, neuronal integrity breakdown was reduced by ω-3 treatment in APOE*E4 carriers, suggesting that this treatment may be beneficial for this specific group. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01953705

Abstract INTRODUCTION The pathogenesis of vascular cognitive impairment (VCI) is not fully understood. GPR39, an orphan G-protein coupled receptor, is implicated in neurological disorders but its role in VCI is unknown. METHODS We performed GPR39 immunohistochemical analysis in postmortem brain samples from mild cognitive impairment (MCI) and control subjects. DNA was analyzed for GPR39 SNPs, and correlated with white matter hyperintensity (WMH) burden on premortem MRI. RESULTS GPR39 is expressed in aged human dorsolateral prefrontal cortex, localized to microglia and peri-capillary cells resembling pericytes. GPR39-capillary colocalization, and density of GPR39-expressing microglia was increased in aged brains compared to young. SNP distribution was equivalent between groups; however, homozygous SNP carriers were present only in the MCI group, and had higher WMH volume than WT or heterozygous SNP carriers. DISCUSSION GPR39 may play a role in aging-related VCI, and may serve as a therapeutic target and biomarker for the risk of developing VCI.

Abstract Humans are exposed to extreme environmental stressors during spaceflight and return with alterations in brain structure and shifts in intracranial fluids. To date, no studies have evaluated the effects of spaceflight on perivascular spaces (PVSs) within the brain, which are believed to facilitate fluid drainage and brain homeostasis. Here, we examined how the number and morphology of magnetic resonance imaging (MRI)-visible PVSs are affected by spaceflight, including prior spaceflight experience. Fifteen astronauts underwent six T 1 -weighted 3T MRI scans, twice prior to launch and four times following their return to Earth after ∼6-month missions to the International Space Station. White matter MRI-visible PVS number and morphology were calculated using an established automated segmentation algorithm. We found that novice astronauts showed an increase in total PVS volume from pre- to post-flight, whereas experienced crewmembers did not (adjusted for age, sex, and time between landing and first MRI scan). Moreover, experienced astronauts exhibited a significant correlation between more previous flight days and greater PVS median length at baseline, suggesting that experienced astronauts exhibit holdover effects from prior spaceflight(s). There was also a significant positive correlation between pre- to post-flight increases in PVS median length and increases in right lateral ventricular volume. The presence of spaceflight associated neuro-ocular syndrome (SANS) was not associated with PVS number or morphology. Together, these findings demonstrate that spaceflight is associated with PVS morphological changes, and specifically that spaceflight experience is an important factor in determining PVS characteristics.