We recently reported that BRAF V600E is the principal oncogenic driver of papillary craniopharyngioma, a highly morbid intracranial tumor commonly refractory to treatment. Here, we describe our treatment of a man age 39 years with multiply recurrent BRAF V600E craniopharyngioma using dabrafenib (150mg, orally twice daily) and trametinib (2mg, orally twice daily). After 35 days of treatment, tumor volume was reduced by 85%. Mutations that commonly mediate resistance to MAPK pathway inhibition were not detected in a post-treatment sample by whole exome sequencing. A blood-based BRAF V600E assay detected circulating BRAF V600E in the patient’s blood. Re-evaluation of the existing management paradigms for craniopharyngioma is warranted, as patient morbidity might be reduced by noninvasive mutation testing and neoadjuvant-targeted treatment.

Abstract Recent clinical trials have highlighted the limited efficacy of T cell-based immunotherapy in patients with glioblastoma (GBM). To better understand the characteristics of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) in GBM, we performed cellular indexing of transcriptomes and epitopes by sequencing (CITE-seq) and single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) with paired V(D)J sequencing, respectively, on TIL from two cohorts of patients totaling 15 patients with high grade glioma, including GBM or astrocytoma, IDH mutant, grade 4 (G4A). Analysis of the CD8 + TIL landscape reveals an enrichment of clonally expanded GZMK + effector T cells in the tumor compared to matched blood, which was validated at the protein level. Furthermore, integration with other cancer types highlights the lack of a canonically exhausted CD8 + T cell population in GBM TIL. These data suggest that GZMK + effector T cells represent an important T cell subset within the GBM microenvironment and which may harbor potential therapeutic implications. Significance In order to understand the limited efficacy of immune checkpoint blockade in GBM, we endeavor to understand the TIL landscape through a multi-omics approach. In this study, by highlighting the enrichment of GZMK + effector T cells and lack of exhausted T cells, we provide a new potential mechanism of resistance to immunotherapy in GBM.

Summary Biological sex is an important risk factor in cancer, but the underlying cell types and mechanisms remain obscure. Since tumor development is regulated by the immune system, we hypothesize that sex-biased immune interactions underpin sex differences in cancer. The male-biased glioblastoma multiforme (GBM) is an aggressive and treatment-refractory tumor in urgent need of more innovative approaches, such as considering sex differences, to improve outcomes. GBM arises in the specialized brain immune environment dominated by microglia, so we explored sex differences in this immune cell type. We isolated adult human TAM-MGs (tumor-associated macrophages enriched for microglia) and control microglia and found sex-biased inflammatory signatures in GBM and lower-grade tumors associated with pro-tumorigenic activity in males and anti-tumorigenic activity in females. We demonstrated that genes expressed or modulated by the inactive X chromosome facilitate this bias. Together, our results implicate TAM-MGs, specifically their sex chromosomes, as drivers of male bias in GBM.

Efforts to deepen our understanding of the nervous system depends on high resolution sampling of neuronal activity. We leveraged clinically necessary intracranial monitoring performed during surgical resections to record from the cortical surface (N=30) using high spatial resolution, low impedance PEDOT:PSS microelectrodes. We identified three classes of activity. The first included relatively fast repeated waveforms with kinetics similar to, but not perfectly matching, extracellular single unit activity. The other two discrete unitary events with slower waveforms had event frequencies which were selectively modulated by auditory stimuli, electrical stimuli, pharmacological manipulation, and cold saline application. Furthermore, different classes had small but significant causal co-occurrences. We speculate that these different events could reflect axonal action potentials, dendritic calcium spikes, backpropagating action potentials or pre and post-synaptic phenomena, opening the possibility that we can sample information beyond typical extracellular somatic action potentials via high-density, low impedance electrodes on the cortical surface.