The chemokine receptor 5 (CKR5) protein serves as a secondary receptor on CD4 + T lymphocytes for certain strains of human immunodeficiency virus-type 1 (HIV-1). The CKR5 structural gene was mapped to human chromosome 3p21, and a 32-base pair deletion allele ( CKR5Δ32 ) was identified that is present at a frequency of ∼0.10 in the Caucasian population of the United States. An examination of 1955 patients included among six well-characterized acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) cohort studies revealed that 17 deletion homozygotes occurred exclusively among 612 exposed HIV-1 antibody-negative individuals (2.8 percent) and not at all in 1343 HIV-1-infected individuals. The frequency of CKR5 deletion heterozygotes was significantly elevated in groups of individuals that had survived HIV-1 infection for more than 10 years, and, in some risk groups, twice as frequent as their occurrence in rapid progressors to AIDS. Survival analysis clearly shows that disease progression is slower in CKR5 deletion heterozygotes than in individuals homozygous for the normal CKR5 gene. The CKR5Δ32 deletion may act as a recessive restriction gene against HIV-1 infection and may exert a dominant phenotype of delaying progression to AIDS among infected individuals.

Hepatitis C virus (HCV) infection is the most common blood-borne infection in the United States, leading in many cases to chronic liver disease. Here the authors show that an SNP recently identified to associate with response to HCV drug treatment also associates with viral clearance. This study identifies the strongest and most significant genetic effect associated with natural clearance of HCV, implicating a primary role for IL28B in this process. There are approximately 170 million people infected with hepatitis C virus (HCV) worldwide. About 30% of individuals with persistent HCV infection develop chronic liver disease, with various epidemiological, viral and host factors having been implicated in the differences in HCV clearance or persistence. Here, a single nucleotide polymorphism recently shown to be strongly associated with a difference in response to HCV drug treatment is also shown to be associated with viral clearance. Hepatitis C virus (HCV) infection is the most common blood-borne infection in the United States, with estimates of 4 million HCV-infected individuals in the United States and 170 million worldwide1. Most (70–80%) HCV infections persist and about 30% of individuals with persistent infection develop chronic liver disease, including cirrhosis and hepatocellular carcinoma2. Epidemiological, viral and host factors have been associated with the differences in HCV clearance or persistence, and studies have demonstrated that a strong host immune response against HCV favours viral clearance3,4. Thus, variation in genes involved in the immune response may contribute to the ability to clear the virus. In a recent genome-wide association study, a single nucleotide polymorphism (rs12979860) 3 kilobases upstream of the IL28B gene, which encodes the type III interferon IFN-λ3, was shown to associate strongly with more than a twofold difference in response to HCV drug treatment5. To determine the potential effect of rs12979860 variation on outcome to HCV infection in a natural history setting, we genotyped this variant in HCV cohorts comprised of individuals who spontaneously cleared the virus (n = 388) or had persistent infection (n = 620). We show that the C/C genotype strongly enhances resolution of HCV infection among individuals of both European and African ancestry. To our knowledge, this is the strongest and most significant genetic effect associated with natural clearance of HCV, and these results implicate a primary role for IL28B in resolution of HCV infection.

A selective advantage against infectious disease associated with increased heterozygosity at the human major histocompatibility complex [human leukocyte antigen ( HLA ) class I and class II] is believed to play a major role in maintaining the extraordinary allelic diversity of these genes. Maximum HLA heterozygosity of class I loci ( A , B , and C ) delayed acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) onset among patients infected with human immunodeficiency virus–type 1 (HIV-1), whereas individuals who were homozygous for one or more loci progressed rapidly to AIDS and death. The HLA class I alleles B*35 and Cw*04 were consistently associated with rapid development of AIDS-defining conditions in Caucasians. The extended survival of 28 to 40 percent of HIV-1–infected Caucasian patients who avoided AIDS for ten or more years can be attributed to their being fully heterozygous at HLA class I loci, to their lacking the AIDS-associated alleles B*35 and Cw*04 , or to both.

Natural killer (NK) cells provide defense in the early stages of the innate immune response against viral infections by producing cytokines and causing cytotoxicity1. The killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) on NK cells regulate the inhibition and activation of NK-cell responses through recognition of human leukocyte antigen (HLA) class I molecules on target cells2 KIR and HLA loci are both highly polymorphic, and some HLA class I products bind and trigger cell-surface receptors specified by KIR genes. Here we report that the activating KIR allele KIR3DS1, in combination with HLA-B alleles that encode molecules with isoleucine at position 80 (HLA-B Bw4-80Ile), is associated with delayed progression to AIDS in individuals infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). In the absence of KIR3DS1, the HLA-B Bw4-80Ile allele was not associated with any of the AIDS outcomes measured. By contrast, in the absence of HLA-B Bw4-80Ile alleles, KIR3DS1 was significantly associated with more rapid progression to AIDS. These observations are strongly suggestive of a model involving an epistatic interaction between the two loci. The strongest synergistic effect of these loci was on progression to depletion of CD4+ T cells, which suggests that a protective response of NK cells involving KIR3DS1 and its HLA class I ligands begins soon after HIV-1 infection.

Natural killer (NK) cells provide a central defense against viral infection by using inhibitory and activation receptors for major histocompatibility complex class I molecules as a means of controlling their activity. We show that genes encoding the inhibitory NK cell receptor KIR2DL3 and its human leukocyte antigen C group 1 (HLA-C1) ligand directly influence resolution of hepatitis C virus (HCV) infection. This effect was observed in Caucasians and African Americans with expected low infectious doses of HCV but not in those with high-dose exposure, in whom the innate immune response is likely overwhelmed. The data strongly suggest that inhibitory NK cell interactions are important in determining antiviral immunity and that diminished inhibitory responses confer protection against HCV.

Getting HIV Under Control Approximately 1 in 300 people infected with HIV are HIV “controllers” who are able to maintain long-term control of the virus without medication and who do not progress to AIDS. Uncovering the genetic basis for this ability is of great interest. Pereyra et al. (p. 1551 , published online 4 November; see the Perspective by McMichael and Jones ) now present genome-wide association results from patients enrolled in the International HIV Controllers Study. The analysis compared HIV controllers of European, African-American, and Hispanic descent with HIV progressors and found >300 variants that reached genome-wide significance, all of which were in the major histocompatibility class I (HLA) region on chromosome 6. Analysis of the effects of individual amino acids within classical HLA proteins revealed six independently significant residues, five of which lined the peptide-binding groove. Thus, differences in binding to viral peptide antigens by HLA may be the major factors underlying genetic differences between HIV controllers and progressors.

Preeclampsia is a serious complication of pregnancy in which the fetus receives an inadequate supply of blood due to failure of trophoblast invasion. There is evidence that the condition has an immunological basis. The only known polymorphic histocompatibility antigens on the fetal trophoblast are HLA-C molecules. We tested the idea that recognition of these molecules by killer immunoglobulin receptors (KIRs) on maternal decidual NK cells is a key factor in the development of preeclampsia. Striking differences were observed when these polymorphic ligand: receptor pairs were considered in combination. Mothers lacking most or all activating KIR (AA genotype) when the fetus possessed HLA-C belonging to the HLA-C2 group were at a greatly increased risk of preeclampsia. This was true even if the mother herself also had HLA-C2, indicating that neither nonself nor missing-self discrimination was operative. Thus, this interaction between maternal KIR and trophoblast appears not to have an immune function, but instead plays a physiological role related to placental development. Different human populations have a reciprocal relationship between AA frequency and HLA-C2 frequency, suggesting selection against this combination. In light of our findings, reproductive success may have been a factor in the evolution and maintenance of human HLA-C and KIR polymorphisms.

The critical role of chemokine receptors (CCR5 and CXCR4) in human immunodeficiency virus–type 1 (HIV-1) infection and pathogenesis prompted a search for polymorphisms in other chemokine receptor genes that mediate HIV-1 disease progression. A mutation ( CCR2-64I ) within the first transmembrane region of the CCR2 chemokine and HIV-1 receptor gene is described that occurred at an allele frequency of 10 to 15 percent among Caucasians and African Americans. Genetic association analysis of five acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) cohorts (3003 patients) revealed that although CCR2-64I exerts no influence on the incidence of HIV-1 infection, HIV-1–infected individuals carrying the CCR2 - 64I allele progressed to AIDS 2 to 4 years later than individuals homozygous for the common allele. Because CCR2-64I occurs invariably on a CCR5-+ –bearing chromosomal haplotype, the independent effects of CCR5-Δ32 (which also delays AIDS onset) and CCR2-64I were determined. An estimated 38 to 45 percent of AIDS patients whose disease progresses rapidly (less than 3 years until onset of AIDS symptoms after HIV-1 exposure) can be attributed to their CCR2-+/+ or CCR5-+/+ genotype, whereas the survival of 28 to 29 percent of long-term survivors, who avoid AIDS for 16 years or more, can be explained by a mutant genotype for CCR2 or CCR5.

Carbamazepine causes various forms of hypersensitivity reactions, ranging from maculopapular exanthema to severe blistering reactions. The HLA-B*1502 allele has been shown to be strongly correlated with carbamazepine-induced Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (SJS–TEN) in the Han Chinese and other Asian populations but not in European populations.