Journal of Computational ChemistryVolume 35, Issue 27 p. 1997-2004 Software News and Update CHARMM-GUI Membrane Builder toward realistic biological membrane simulations Emilia L. Wu, Emilia L. Wu Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorXi Cheng, Xi Cheng Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorSunhwan Jo, Sunhwan Jo Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorHuan Rui, Huan Rui Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorKevin C. Song, Kevin C. Song Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorEder M. Dávila-Contreras, Eder M. Dávila-Contreras Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047Search for more papers by this authorYifei Qi, Yifei Qi Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047Search for more papers by this authorJumin Lee, Jumin Lee Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047Search for more papers by this authorViviana Monje-Galvan, Viviana Monje-Galvan Department of Chemical and Biomolecular Engineering, The University of Maryland, 2113 Chemical and Nuclear Engineering, College Park, Maryland, 20742Search for more papers by this authorRichard M. Venable, Richard M. Venable Laboratory of Computational Biology, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, 20892Search for more papers by this authorJeffery B. Klauda, Corresponding Author Jeffery B. Klauda Department of Chemical and Biomolecular Engineering, The University of Maryland, 2113 Chemical and Nuclear Engineering, College Park, Maryland, 20742E-mail: jbklauda@umd.edu E-mail: wonpil@ku.eduSearch for more papers by this authorWonpil Im, Corresponding Author Wonpil Im Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047E-mail: jbklauda@umd.edu E-mail: wonpil@ku.eduSearch for more papers by this author Emilia L. Wu, Emilia L. Wu Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorXi Cheng, Xi Cheng Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorSunhwan Jo, Sunhwan Jo Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorHuan Rui, Huan Rui Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorKevin C. Song, Kevin C. Song Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047 These authors contributed equally to this work.Search for more papers by this authorEder M. Dávila-Contreras, Eder M. Dávila-Contreras Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047Search for more papers by this authorYifei Qi, Yifei Qi Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047Search for more papers by this authorJumin Lee, Jumin Lee Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047Search for more papers by this authorViviana Monje-Galvan, Viviana Monje-Galvan Department of Chemical and Biomolecular Engineering, The University of Maryland, 2113 Chemical and Nuclear Engineering, College Park, Maryland, 20742Search for more papers by this authorRichard M. Venable, Richard M. Venable Laboratory of Computational Biology, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, 20892Search for more papers by this authorJeffery B. Klauda, Corresponding Author Jeffery B. Klauda Department of Chemical and Biomolecular Engineering, The University of Maryland, 2113 Chemical and Nuclear Engineering, College Park, Maryland, 20742E-mail: jbklauda@umd.edu E-mail: wonpil@ku.eduSearch for more papers by this authorWonpil Im, Corresponding Author Wonpil Im Department of Molecular Biosciences and Center for Bioinformatics, University of Kansas, Lawrence, Kansas, 66047E-mail: jbklauda@umd.edu E-mail: wonpil@ku.eduSearch for more papers by this author First published: 07 August 2014 https://doi.org/10.1002/jcc.23702Citations: 1,039 Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract CHARMM-GUI Membrane Builder, http://www.charmm-gui.org/input/membrane, is a web-based user interface designed to interactively build all-atom protein/membrane or membrane-only systems for molecular dynamics simulations through an automated optimized process. In this work, we describe the new features and major improvements in Membrane Builder that allow users to robustly build realistic biological membrane systems, including (1) addition of new lipid types, such as phosphoinositides, cardiolipin (CL), sphingolipids, bacterial lipids, and ergosterol, yielding more than 180 lipid types, (2) enhanced building procedure for lipid packing around protein, (3) reliable algorithm to detect lipid tail penetration to ring structures and protein surface, (4) distance-based algorithm for faster initial ion displacement, (5) CHARMM inputs for P21 image transformation, and (6) NAMD equilibration and production inputs. The robustness of these new features is illustrated by building and simulating a membrane model of the polar and septal regions of E. coli membrane, which contains five lipid types: CL lipids with two types of acyl chains and phosphatidylethanolamine lipids with three types of acyl chains. It is our hope that CHARMM-GUI Membrane Builder becomes a useful tool for simulation studies to better understand the structure and dynamics of proteins and lipids in realistic biological membrane environments. © 2014 Wiley Periodicals, Inc. Citing Literature Supporting Information Additional Supporting Information may be found in the online version of this article. Filename Description jcc23702-sup-0001-suppinfo.pdf101.4 KB Supplementary Information version of this article. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article. Volume35, Issue27October 15, 2014Pages 1997-2004 RelatedInformation

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the causative agent of the COVID-19 pandemic. Computer simulations of complete viral particles can provide theoretical insights into large-scale viral processes including assembly, budding, egress, entry, and fusion. Detailed atomistic simulations, however, are constrained to shorter timescales and require billion-atom simulations for these processes. Here, we report the current status and on-going development of a largely "bottom-up" coarse-grained (CG) model of the SARS-CoV-2 virion. Structural data from a combination of cryo-electron microscopy (cryo-EM), x-ray crystallography, and computational predictions were used to build molecular models of structural SARS-CoV-2 proteins, which were then assembled into a complete virion model. We describe how CG molecular interactions can be derived from all-atom simulations, how viral behavior difficult to capture in atomistic simulations can be incorporated into the CG models, and how the CG models can be iteratively improved as new data becomes publicly available. Our initial CG model and the detailed methods presented are intended to serve as a resource for researchers working on COVID-19 who are interested in performing multiscale simulations of the SARS-CoV-2 virion.This study reports the construction of a molecular model for the SARS-CoV-2 virion and details our multiscale approach towards model refinement. The resulting model and methods can be applied to and enable the simulation of SARS-CoV-2 virions.

Specific lipid-protein interactions are key for cellular processes, and even more so for the replication of pathogens. The COVID-19 pandemic has drastically changed our lives and cause the death of nearly three million people worldwide, as of this writing. SARS-CoV-2 is the virus that causes the disease and has been at the center of scientific research over the past year. Most of the research on the virus is focused on key players during its initial attack and entry into the cellular host; namely the S protein, its glycan shield, and its interactions with the ACE2 receptors of human cells. As cases continue to raise around the globe, and new mutants are identified, there is an urgent need to understand the mechanisms of this virus during different stages of its life cycle. Here, we consider two integral membrane proteins of SARS-CoV-2 known to be important for viral assembly and infectivity. We have used microsecond-long all-atom molecular dynamics to examine the lipid-protein and protein-protein interactions of the membrane (M) and envelope (E) structural proteins of SARS-CoV-2 in a complex membrane model. We contrast the two proposed protein complexes for each of these proteins, and quantify their effect on their local lipid environment. This ongoing work also aims to provide molecular-level understanding of the mechanisms of action of this virus to possibly aid in the design of novel treatments.

Abstract Aggregation of the HIV-1 Gag protein onto the plasma membrane (PM) enables viral budding and infection propagation. Gag assembly at the membrane interface is mediated by its matrix domain (MA), the Myristoylated (Myr) N-terminus. MA targets the PM through electrostatic interactions, mainly at its highly-basic-region (HBR). The mechanism of Myr insertion and its role in protein-membrane dynamics remains unclear. Using all-atom molecular dynamics, we examined an MA unit in the vicinity of lipid bilayers that model different characteristics of the PM. Interaction with PIP 2 and PS lipids is highly favored around the HBR, and is enough to keep the protein bound. Additionally, we simulated three MA units near our bilayers and quantified the collective effects of free monomers vs. formed trimers on Myr insertion events. Micro-second-long trajectories allowed us to observe Myr insertion, propose a mechanism, quantify specific interactions with lipids, and examine the response of the local membrane environment.

Mixed lineage kinase domain-like (MLKL) is a key signaling protein of necroptosis. MLKL oligomerizes and translocates to the plasma membrane upon phosphorylation by the necrosome. At the plasma membrane, MLKL induces membrane permeabilization which contributes to the inflammatory activity of necroptosis. Membrane binding of MLKL oligomers is initially initiated by the electrostatic interaction between the protein and membrane phospholipids. We have previously showed that MLKL and its phosphorylated form (pMLKL) are S-acylated during necroptosis and that this acylation increases their membrane binding. In this work, we characterize acylation sites of MLKL and identify multiple cysteines that can undergo acylation with an interesting promiscuity at play. Our results show that MLKL and pMLKL undergo monoacylation, with C184, C269 and C286 being the possible acylation sites. In other words, while there are multiple cysteines that are accessible for acylation, the acylation predominantly occurs at a single cysteine. The molecular interactions that determine the exact acylation site remain unclear. Investigating the S-palmitoyltransferases that might acylate MLKL in necroptosis, we showed that zDHHC21 activity has the strongest effect on pMLKL acylation and reducing the activity of zDHHC21 significantly improved membrane integrity of necroptotic cells. We also observed that inactivation of zDHHC21 reduced the pMLKL levels in the cells, suggesting that blocking the acylation of pMLKL results in reduced membrane binding, destabilization of the protein at the membrane interface and cause its degradation. Finally, through molecular dynamics simulations, we verify the acyl tail of MLKL can insert into the membrane and causes conformational changes to the protein and lipid re-organization of the membrane. At a broader level, our findings shed light onto pMLKL processing and the effect of S-acylation on pMLKL functioning in necroptosis.

Abstract The HIV-1 assembly process begins with a newly synthesized Gag polyprotein being targeted to the inner leaflet of the plasma membrane of the infected cells to form immature viral particles. Gag-membrane interactions are mediated through the myristoylated(Myr) N-terminal matrix (MA) domain of Gag which eventually multimerize on the membrane to form trimers and higher-order oligomers. The study of the structure and dynamics of peripheral membrane proteins like MA has been challenging for both experimental and computational studies due to the complex dynamics of protein-membrane interactions. Although the roles of anionic phospholipids (PIP2, PS) and the Myr group in the membrane targeting and stable membrane binding of MA are now well-established, the cooperative interactions between MA monomers and MA-membrane still remain elusive. Our present study focuses on the membrane binding dynamics of a higher-order oligomeric structure of MA protein (a dimer of trimers), which has not been explored before. Employing time-lagged independent component analysis (tICA) to our microsecond-long trajectories, we investigate conformational changes of the matrix protein induced by membrane binding. Interestingly, the Myr switch of a MA monomer correlates with the conformational switch of adjacent monomers in the same trimer. Together, our findings suggest that MA trimerization facilitates Myr insertion, but MA trimer-trimer interactions in the lattice of immature HIV-1 particles can hinder the same. Additionally, local lipid density patterns of different lipid species provide a signature of the initial stage of lipid-domain formation upon membrane binding of the protein complex. TOC