Abstract Female sexual behavior as an innate behavior is of prominent biological importance for survival and reproduction. However, molecular and circuit mechanisms underlying female sexual behavior is not well understood. Here, we identify the Cholecystokinin-like peptide Drosulfakinin (DSK) promotes female sexual behavior in Drosophila . Manipulation both Dsk and DSK neuronal activity impact female sexual receptivity. In addition, we reveal that Dsk -expressing neurons receive input signal from R71G01GAL4 neurons to promote female sexual receptivity. Based on intersectional technique, we further found the regulation of female sexual behavior relies mainly on medial DSK neurons rather than lateral DSK neurons, and medial DSK neurons modulate female sexual behavior by acting on its receptor CCKLR-17D3. Thus, we characterized DSK/CCKLR-17D3 as R71G01GAL4 neurons downstream signaling to regulate female sexual behavior.

Female sexual receptivity is essential for reproduction of a species. Neuropeptides play the main role in regulating female receptivity. However, whether neuropeptides regulate the establishment of neural circuits for female sexual receptivity is unknown. Here we found the peptide hormone prothoracicotropic hormone (PTTH), which belongs to the insect PG axis, regulated virgin female receptivity through ecdysone during neural maturation in Drosophila melanogaster. We identified PG neurons expressing PTTH as doublesex-positive neurons, they regulated virgin female receptivity before the metamorphosis during the 3rd-instar larval stage. Furthermore, the ecdysone receptor EcR-A in pC1 neurons regulated virgin female receptivity during metamorphosis. The reduced EcR-A in pC1 neurons induced abnormal morphological development of pC1 neurons without changing neural activity. Among all subtypes of pC1 neurons, the function of EcR-A in pC1b neurons was necessary for virgin female copulation rate. These suggested that the changes of synaptic connections between pC1b and other neurons decreased female copulation rate. Moreover, analysis of brain transcriptomes when EcR-A was reduced in pC1 neurons revealed that, additional genes were regulated downstream of EcR-A function in pC1 neurons. The PG axis has similar functional strategy as the HPG axis in mammals to trigger the juvenile–adult transition. Our work suggests a general mechanism underlying which the neurodevelopment during maturation regulates female sexual receptivity.