In animals, exposure to severe stress can damage the hippocampus. Recent human studies show smaller hippocampal volume in individuals with the stress-related psychiatric condition posttraumatic stress disorder (PTSD). Does this represent the neurotoxic effect of trauma, or is smaller hippocampal volume a pre-existing condition that renders the brain more vulnerable to the development of pathological stress responses? In monozygotic twins discordant for trauma exposure, we found evidence that smaller hippocampi indeed constitute a risk factor for the development of stress-related psychopathology. Disorder severity in PTSD patients who were exposed to trauma was negatively correlated with the hippocampal volume of both the patients and the patients' trauma-unexposed identical co-twin. Furthermore, severe PTSD twin pairs—both the trauma-exposed and unexposed members—had significantly smaller hippocampi than non-PTSD pairs.

Background A clinical characteristic of posttraumatic stress disorder (PTSD) is persistently elevated fear responses to stimuli associated with the traumatic event. The objective herein is to determine whether extinction of fear responses is impaired in PTSD and whether such impairment is related to dysfunctional activation of brain regions known to be involved in fear extinction, viz., amygdala, hippocampus, ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), and dorsal anterior cingulate cortex (dACC). Methods Sixteen individuals diagnosed with PTSD and 15 trauma-exposed non-PTSD control subjects underwent a 2-day fear conditioning and extinction protocol in a 3-T functional magnetic resonance imaging scanner. Conditioning and extinction training were conducted on day 1. Extinction recall (or extinction memory) test was conducted on day 2 (extinguished conditioned stimuli presented in the absence of shock). Skin conductance response (SCR) was scored throughout the experiment as an index of the conditioned response. Results The SCR data revealed no significant differences between groups during acquisition and extinction of conditioned fear on day 1. On day 2, however, PTSD subjects showed impaired recall of extinction memory. Analysis of functional magnetic resonance imaging data showed greater amygdala activation in the PTSD group during day 1 extinction learning. During extinction recall, lesser activation in hippocampus and vmPFC and greater activation in dACC were observed in the PTSD group. The magnitude of extinction memory across all subjects was correlated with activation of hippocampus and vmPFC during extinction recall testing. Conclusions These findings support the hypothesis that fear extinction is impaired in PTSD. They further suggest that dysfunctional activation in brain structures that mediate fear extinction learning, and especially its recall, underlie this impairment. A clinical characteristic of posttraumatic stress disorder (PTSD) is persistently elevated fear responses to stimuli associated with the traumatic event. The objective herein is to determine whether extinction of fear responses is impaired in PTSD and whether such impairment is related to dysfunctional activation of brain regions known to be involved in fear extinction, viz., amygdala, hippocampus, ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), and dorsal anterior cingulate cortex (dACC). Sixteen individuals diagnosed with PTSD and 15 trauma-exposed non-PTSD control subjects underwent a 2-day fear conditioning and extinction protocol in a 3-T functional magnetic resonance imaging scanner. Conditioning and extinction training were conducted on day 1. Extinction recall (or extinction memory) test was conducted on day 2 (extinguished conditioned stimuli presented in the absence of shock). Skin conductance response (SCR) was scored throughout the experiment as an index of the conditioned response. The SCR data revealed no significant differences between groups during acquisition and extinction of conditioned fear on day 1. On day 2, however, PTSD subjects showed impaired recall of extinction memory. Analysis of functional magnetic resonance imaging data showed greater amygdala activation in the PTSD group during day 1 extinction learning. During extinction recall, lesser activation in hippocampus and vmPFC and greater activation in dACC were observed in the PTSD group. The magnitude of extinction memory across all subjects was correlated with activation of hippocampus and vmPFC during extinction recall testing. These findings support the hypothesis that fear extinction is impaired in PTSD. They further suggest that dysfunctional activation in brain structures that mediate fear extinction learning, and especially its recall, underlie this impairment.

Converging lines of evidence have implicated the amygdala in the pathophysiology of posttraumatic stress disorder (PTSD). We previously developed a method for measuring automatic amygdala responses to general threat-related stimuli; in conjunction with functional magnetic resonance imaging, we used a passive viewing task involving masked presentations of human facial stimuli.We applied this method to study veterans with PTSD and a comparison cohort of combat-exposed veterans without PTSD.The findings indicate that patients with PTSD exhibit exaggerated amygdala responses to masked-fearful versus masked-happy faces.Although some previous neuroimaging studies of PTSD have demonstrated amygdala recruitment in response to reminders of traumatic events, this represents the first evidence for exaggerated amygdala responses to general negative stimuli in PTSD. Furthermore, by using a probe that emphasizes automaticity, we provide initial evidence of amygdala hyperresponsivity dissociated from the "top-down" influences of medial frontal cortex.

Preclinical considerations suggest that treatment with a beta-adrenergic blocker following an acute psychologically traumatic event may reduce subsequent posttraumatic stress disorder (PTSD) symptoms. This pilot study addressed this hypothesis.Patients were randomized to begin, within 6 hours of the event, a 10-day course of double-blind propranolol (n = 18) versus placebo (n = 23) 40 mg four times daily.The mean (SD) 1-month Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS) score of 11 propranolol completers was 27.6 (15.7), with one outlier 5.2 SDs above the others' mean, and of 20 placebo completers, 35.5 (21.5), t = 1.1, df = 29, p =.15. Two propranolol patients' scores fell above, and nine below, the placebo group's median, p =.03 (sign test). Zero of eight propranolol, but six of 14 placebo, patients were physiologic responders during script-driven imagery of the traumatic event when tested 3 months afterward, p =.04 (all p values one-tailed).These pilot results suggest that acute, posttrauma propranolol may have a preventive effect on subsequent PTSD.

Previous functional neuroimaging studies have demonstrated exaggerated amygdala responses and diminished medial prefrontal cortex responses during the symptomatic state in posttraumatic stress disorder (PTSD).To determine whether these abnormalities also occur in response to overtly presented affective stimuli unrelated to trauma; to examine the functional relationship between the amygdala and medial prefrontal cortex and their relationship to PTSD symptom severity in response to these stimuli; and to determine whether responsivity of these regions habituates normally across repeated stimulus presentations in PTSD.Case-control study.Academic medical center.Volunteer sample of 13 men with PTSD (PTSD group) and 13 trauma-exposed men without PTSD (control group).We used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to study blood oxygenation level-dependent signal during the presentation of emotional facial expressions.The PTSD group exhibited exaggerated amygdala responses and diminished medial prefrontal cortex responses to fearful vs happy facial expressions. In addition, in the PTSD group, blood oxygenation level-dependent signal changes in the amygdala were negatively correlated with signal changes in the medial prefrontal cortex, and symptom severity was negatively related to blood oxygenation level-dependent signal changes in the medial prefrontal cortex. Finally, relative to the control group, the PTSD group tended to exhibit diminished habituation of fearful vs happy responses in the right amygdala across functional runs, although this effect did not exceed our a priori statistical threshold.These results provide evidence for exaggerated amygdala responsivity, diminished medial prefrontal cortex responsivity, and a reciprocal relationship between these 2 regions during passive viewing of overtly presented affective stimuli unrelated to trauma in PTSD.

This study used quantitative volumetric magnetic resonance imaging techniques to explore the neuroanatomic correlates of chronic, combat-related posttraumatic stress disorder (PTSD) in seven Vietnam veterans with PTSD compared with seven nonPTSD combat veterans and eight normal nonveterans. Both left and right hippocampi were significantly smaller in the PTSD subjects compared to the Combat Control and Normal subjects, even after adjusting for age, whole brain volume, and lifetime alcohol consumption. There were no statistically significant group differences in intracranial cavity, whole brain, ventricles, ventricle:brain ratio, or amygdala. Subarachnoidal cerebrospinal fluid was increased in both veteran groups. Our finding of decreased hippocampal volume in PTSD subjects is consistent with results of other investigations which utilized only trauma-unexposed control groups. Hippocampal volume was directly correlated with combat exposure, which suggests that traumatic stress may damage the hippocampus. Alternatively, smaller hippocampi volume may be a pre-existing risk factor for combat exposure and/or the development of PTSD upon combat exposure. This study used quantitative volumetric magnetic resonance imaging techniques to explore the neuroanatomic correlates of chronic, combat-related posttraumatic stress disorder (PTSD) in seven Vietnam veterans with PTSD compared with seven nonPTSD combat veterans and eight normal nonveterans. Both left and right hippocampi were significantly smaller in the PTSD subjects compared to the Combat Control and Normal subjects, even after adjusting for age, whole brain volume, and lifetime alcohol consumption. There were no statistically significant group differences in intracranial cavity, whole brain, ventricles, ventricle:brain ratio, or amygdala. Subarachnoidal cerebrospinal fluid was increased in both veteran groups. Our finding of decreased hippocampal volume in PTSD subjects is consistent with results of other investigations which utilized only trauma-unexposed control groups. Hippocampal volume was directly correlated with combat exposure, which suggests that traumatic stress may damage the hippocampus. Alternatively, smaller hippocampi volume may be a pre-existing risk factor for combat exposure and/or the development of PTSD upon combat exposure.

Theoretical neuroanatomic models of posttraumatic stress disorder (PTSD) and the results of previous neuroimaging studies of PTSD highlight the potential importance of the amygdala and medial prefrontal regions in this disorder. However, the functional relationship between these brain regions in PTSD has not been directly examined.To examine the relationship between the amygdala and medial prefrontal regions during symptom provocation in male combat veterans (MCVs) and female nurse veterans (FNVs) with PTSD.Case-control study.Academic medical center.Volunteer sample of 17 (7 men and 10 women) Vietnam veterans with PTSD (PTSD group) and 19 (9 men and 10 women) Vietnam veterans without PTSD (control group).We used positron emission tomography and the script-driven imagery paradigm to study regional cerebral blood flow (rCBF) during the recollection of personal traumatic and neutral events. Psychophysiologic and emotional self-report data also were obtained to confirm the intended effects of script-driven imagery.The PTSD group exhibited rCBF decreases in medial frontal gyrus in the traumatic vs neutral comparison. When this comparison was conducted separately by subgroup, MCVs and FNVs with PTSD exhibited these medial frontal gyrus decreases. Only MCVs exhibited rCBF increases in the left amygdala. However, for both subgroups with PTSD, rCBF changes in medial frontal gyrus were inversely correlated with rCBF changes in the left amygdala and the right amygdala/periamygdaloid cortex. Furthermore, in the traumatic condition, for both subgroups with PTSD, symptom severity was positively related to rCBF in the right amygdala and negatively related to rCBF in medial frontal gyrus.These results suggest a reciprocal relationship between medial prefrontal cortex and amygdala function in PTSD and opposing associations between activity in these regions and symptom severity consistent with current functional neuroanatomic models of this disorder.

Back to table of contents Previous article Next article Regular ArticleFull AccessRegional Cerebral Blood Flow During Script-Driven Imagery in Childhood Sexual Abuse-Related PTSD: A PET InvestigationLisa M. Shin, Ph.D., Richard J. McNally, Ph.D., Stephen M. Kosslyn, Ph.D., William L. Thompson, B.A., Scott L. Rauch, M.D., Nathaniel M. Alpert, Ph.D., Linda J. Metzger, Ph.D., Natasha B. Lasko, Ph.D., Scott P. Orr, Ph.D., and Roger K. Pitman, M.D.Lisa M. ShinSearch for more papers by this author, Ph.D., Richard J. McNallySearch for more papers by this author, Ph.D., Stephen M. KosslynSearch for more papers by this author, Ph.D., William L. ThompsonSearch for more papers by this author, B.A., Scott L. RauchSearch for more papers by this author, M.D., Nathaniel M. AlpertSearch for more papers by this author, Ph.D., Linda J. MetzgerSearch for more papers by this author, Ph.D., Natasha B. LaskoSearch for more papers by this author, Ph.D., Scott P. OrrSearch for more papers by this author, Ph.D., and Roger K. PitmanSearch for more papers by this author, M.D.Published Online:1 Apr 1999https://doi.org/10.1176/ajp.156.4.575AboutSectionsView articleAbstractPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations ShareShare onFacebookTwitterLinked InEmail View articleAbstractOBJECTIVE: The purpose of this study was to determine whether anterior limbic and para­limbic regions of the brain are differentially activated during the recollection and imagery of traumatic events in trauma-exposed individuals with and without posttraumatic stress disorder (PTSD). METHOD: Positron emission tomography (PET) was used to measure normalized regional cerebral blood flow (CBF) in 16 women with histories of childhood sexual abuse: eight with current PTSD and eight without current PTSD. In separate script-driven imagery conditions, participants recalled and imagined traumatic and neutral autobiographical events. Psychophysiologic responses and subjective ratings of emotional state were measured for each condition. RESULTS: In the traumatic condition versus the neutral control conditions, both groups exhibited regional CBF increases in orbitofrontal cortex and anterior temporal poles; however, these increases were greater in the PTSD group than in the comparison group. The comparison group exhibited regional CBF increases in insular cortex and anterior cingulate gyrus; increases in anterior cingulate gyrus were greater in the comparison group than in the PTSD group. Regional CBF decreases in bilateral anterior frontal regions were greater in the PTSD group than in the comparison group, and only the PTSD group exhibited regional CBF decreases in left inferior frontal gyrus. CONCLUSIONS: The recollection and imagery of traumatic events versus neutral events was accompanied by regional CBF increases in anterior paralimbic regions of the brain in trauma-exposed individuals with and without PTSD. However, the PTSD group had greater increases in orbitofrontal cortex and anterior temporal pole, whereas the comparison group had greater increases in anterior cingulate gyrus. Posttraumatic stress disorder (PTSD) is characterized in part by intense psychological distress and physiologic reactivity upon “exposure to internal or external cues that symbolize or resemble an aspect of the traumatic event” (DSM-IV). Several studies have demonstrated that individuals with PTSD are physiologically more responsive to the recollection and imagery of traumatic events than are trauma-exposed individuals without PTSD (1–3). For example, using the script-driven imagery paradigm (2, 4, 5), Orr and colleagues (1) found that women with PTSD linked to histories of childhood sexual abuse had greater heart rate responses while recalling and imagining abuse-related events than did abused women without PTSD.Little is currently known about the patterns of brain activation associated with the recollection of traumatic events in individuals with PTSD. Rauch and colleagues (6) used positron emission tomography (PET) to examine regional cerebral blood flow (CBF) in eight individuals with PTSD. In separate conditions, subjects (with eyes closed) recalled and imagined neutral and traumatic autobiographical events. Heart rate and ratings of anxiety, fear, sadness, disgust, anger, and guilt were significantly greater in the traumatic condition than in the neutral control condition. In addition, regional CBF increases occurred in anterior limbic and paralimbic structures (i.e., amygdala, anterior cingulate cortex, anterior temporal pole, insular cortex, and orbitofrontal cortex) and in visual cortex; regional CBF decreases occurred in left inferior frontal gyrus (Broca’s area). Whether similar patterns of activation occur in trauma-exposed individuals without PTSD is currently unknown.Only one published functional neuroimaging study of PTSD has included trauma-exposed individuals without PTSD. Our group (7) studied visual perception and mental imagery of standardized combat-related photographs in seven combat veterans with PTSD and seven combat veterans without PTSD. During imagery of combat-related photographs, only the PTSD group exhibited regional CBF increases in right amygdala and ventral anterior cingulate cortex; furthermore, during perception of combat-related photographs, only the PTSD group exhibited regional CBF decreases in Broca’s area. Fischer et al. (8) examined regional CBF in six bank officials who had witnessed an armed bank robbery but did not meet diagnostic criteria for PTSD (M. Fredrikson, personal communication, September 1997). In separate conditions, the bank officials viewed a videotape of the witnessed robbery and a neutral control videotape. During the robbery video, in comparison with the neutral video, regional CBF increases occurred in orbitofrontal cortex, and regional CBF decreases occurred in Broca’s area.The purpose of the current study was to use PET and script-driven imagery to determine whether trauma-exposed individuals with and without PTSD related to childhood sexual abuse exhibit differential regional CBF increases in anterior limbic and paralimbic regions of the brain during the recollection and imagery of traumatic events. In the script-driven imagery paradigm, audiotaped narratives (i.e., scripts) describing autobiographical events prompt subjects to recall and imagine those events. Our limbic and paralimbic regions of interest included the amygdala, anterior cingulate gyrus, anterior temporal pole, insular cortex, and orbitofrontal cortex; previous studies have found regional CBF increases in all of these regions in individuals with PTSD (6, 7). These regions appear to be involved in the processing of emotional stimuli and in the modulation of heart rate, blood pressure, and respiration through projections to autonomic centers of the brainstem (9–11); therefore, they should be activated in individuals with PTSD who experience emotional and psychophysiologic responses during the recollection of traumatic events. Because trauma-exposed individuals without PTSD are typically less emotionally and psychophysiologically reactive to the recollection of traumatic events (1–3), they may exhibit smaller or no regional CBF increases in limbic and paralimbic regions.Several PET studies of psychiatrically healthy individuals (12–15), however, have found activation in some paralimbic structures during the recollection of emotional events. For example, Pardo et al. (14) found regional CBF increases in orbitofrontal cortex in seven healthy subjects while they recalled sad events, and Lane et al. (15) reported regional CBF increases in anterior temporal poles in 12 healthy individuals while they recalled emotional events and viewed emotional film clips. Thus, trauma-exposed individuals without PTSD may also exhibit regional CBF increases in some paralimbic regions. No previous functional neuroimaging studies have used a symptom provocation paradigm to study adult female survivors of childhood sexual abuse with and without PTSD. However, we hypothesized that the regional CBF responses of PTSD subjects with histories of childhood sexual abuse would be similar to those of PTSD subjects with other types of trauma histories.Additional regions of interest were visual cortex and left inferior frontal gyrus (Broca’s area). Previous research has revealed regional CBF increases in visual cortex during visual mental imagery in healthy individuals (16, 17) and in individuals with PTSD (6); thus, regional CBF increases in visual cortex may occur during traumatic imagery in subjects with and without PTSD. Given the results of two previous PET studies of PTSD (6, 7), subjects with PTSD should exhibit regional CBF decreases in left inferior frontal gyrus (Broca’s area) during the traumatic condition.METHODThe subjects of this study were 16 women who had experienced penetrative sexual abuse before the age of 16 by a perpetrator who was at least 5 years older than they were. Fourteen of the subjects were recruited from a group of survivors of childhood sexual abuse who had previously participated in psychophysiologic studies of PTSD at the Manchester, N.H., Veterans Affairs Research Service (1). Two of the subjects were recruited from the greater Boston area through newspaper advertisements. Laboratory tests confirmed that none of the subjects was pregnant at the time of participation. In addition, the subjects had been free of psychoactive medications for at least 2 weeks (and free of selective serotonin reuptake inhibitors for at least 2 months) prior to PET scanning. None of the subjects had a major nonpsychiatric medical illness or a history of clinically significant head injury. All subjects were strongly right-handed (18). After a full explanation of the procedures, subjects’ written informed consent was obtained. All procedures were approved by the Committee on the Use of Human Subjects at Harvard University and the Subcommittee on Human Studies at the Massachusetts General Hospital.A psychologist (N.B.L.) used the Clinician-Administered PTSD Scale (19, 20) to establish PTSD diagnoses. The PTSD group consisted of eight women who currently met DSM-III-R criteria for PTSD and were psychophysiologically responsive to imagery of autobiographical abuse-related events. The comparison group consisted of eight women who currently did not meet diagnostic criteria for PTSD and were not psychophysiologically responsive to imagery of autobiographical abuse-related events. The mean age at onset of abuse was similar in the PTSD and comparison groups (mean=8.3 years, SD=3.2, range=4–14; and mean=8.9 years, SD=3.1, range=4–12, respectively; F=0.2, df=1, 14, p=0.70). The mean duration of abuse was also similar in the PTSD and comparison groups (mean=4.0 years, SD=3.6, range=1 week to 9 years; and mean=4.3 years, SD=3.6, range=6 months to 12 years, respectively; F=0.02, df=1, 13, p=0.90). Data on duration of abuse were missing for one PTSD subject. The perpetrator was a family member in seven of eight cases in both groups. Thirteen subjects had continuous memories of abuse, and three (PTSD) subjects had recalled memories of abuse after years of not thinking about it; corroboration of abuse was obtained in two of these three cases.A psychologist (N.B.L.) used the Structured Clinical Interview for DSM-III-R (21) to determine other psychiatric diagnoses. Subjects in the PTSD group met criteria for the following current comorbid disorders: major depression (N=5), dysthymia (N=1), cyclothymia (N=1), panic with agoraphobia (N=1), panic without agoraphobia (N=1), generalized anxiety disorder (N=1), somatoform disorder (N=1), and bulimia (N=1). In the comparison group, one subject had a current diagnosis of simple phobia. One PTSD subject and one comparison subject had met diagnostic criteria for alcohol dependence in the past, and one PTSD subject had met criteria for alcohol abuse in the past. According to the Clinician-Administered PTSD Scale, three subjects in the comparison group had met criteria for PTSD in the past; the current scores of those three comparison subjects on that scale were similar to those of the comparison subjects who had never had PTSD (mean=9.0, SD=4.0, and mean=7.2, SD=2.4, respectively; F=0.17, df=1, 6, p=0.70).All subjects completed the Beck Depression Inventory (22), the State-Trait Anxiety Inventory (23), and the Vividness of Visual Imagery Questionnaire (24, 25).The PTSD and comparison groups did not differ in age (mean=37.1 years, SD=13.5, range=19–54; and mean=37.5, SD=8.3, range=30–56, respectively; F=0.004, df=1, 14, p=0.95) or education (mean=14.1 years, SD=1.9, and mean=14.8 years, SD=2.4, respectively; F=0.3, df=1, 14, p=0.58). Not surprisingly, scores on the Clinician-Administered PTSD Scale, which reflect frequency and severity of PTSD symptoms, were significantly higher in the PTSD group than in the comparison group (mean=64.8, SD=20.3, and mean=7.9, SD=5.6, respectively; F=58.2, df=1, 14, p=0.0001). Scores on the Beck inventory tended to be higher in the PTSD group than in the comparison group (mean=15.6, SD=14.5, and mean=5.0, SD=5.3, respectively; F=3.8, df=1, 14, p=0.08). Trait anxiety, as measured by the trait form of the State-Trait Anxiety Inventory, was significantly greater in the PTSD group than in the comparison group (mean score=50.6, SD=18.2, and mean=34.8, SD=10.0, respectively; F=4.7, df=1, 14, p=0.05). The PTSD and comparison groups did not differ with regard to state anxiety, as measured by the state form of the State-Trait Anxiety Inventory (mean score=38.1, SD=10.1, and mean=34.1, SD=8.9, respectively; F=0.7, df=1, 14, p=0.42). The PTSD and comparison groups had similar scores on the Vividness of Visual Imagery Questionnaire (mean=64.0, SD=7.1, and mean=63.0, SD=8.7, respectively; F=0.06, df=1, 14, p=0.81).ScriptsPrior to the PET scanning session, subjects provided written descriptions of two neutral autobiographical events and their two most stressful sexual abuse-related autobiographical events. After describing each event, subjects examined a list of bodily responses (e.g., “heart races,” “labored breathing”) and circled the responses (if any) that they experienced during each autobiographical event. Later, scripts describing each event were constructed according to established procedures (2) and were written in the second person, present tense. The scripts included up to five of the bodily responses that each subject selected. The mean number of words per script did not differ between groups (F=1.2, df=1, 14, p=0.30) or type of condition (neutral versus traumatic; F=0.03, df=1, 14, p=0.87). The scripts were read and tape recorded in a neutral female voice for playback in the PET scanner.Imagery ProceduresEach subject participated in three conditions (neutral, teeth-clenching neutral, and traumatic) with two scans (i.e., replicates) per condition, yielding a total of six scans per subject. During each scan in the neutral and traumatic conditions, subjects recalled and imagined the contents of a neutral and a traumatic script, respectively. In the teeth-clenching neutral condition, which was implemented to control for any spontaneous contraction of the jaw muscles during the traumatic condition, subjects recalled and imagined the contents of a neutral script while clenching their teeth. The two scans within a particular condition were always presented sequentially (i.e., neutral scan 2 always immediately followed neutral scan 1). However, the order of conditions was counterbalanced across subjects, and subjects in the PTSD group received the same orders as subjects in the comparison group.Before each scan, the subject was instructed to close her eyes, listen carefully to the script, and imagine the described event as vividly as possible, as if she were actually participating in the event. The PET camera was turned on when the script started playing. Thirty seconds later, the script ended and [15O]CO2 administration began. During the next 60 seconds, the subject continued to recall and imagine the event while PET data were acquired. Then [15O]CO2 administration and PET data acquisition were terminated, and the subject was instructed to stop imagining the event. After a 2-minute relaxation period, the subject gave ratings of her emotional state and imagery during the scanning period (see Emotional State and Imagery below). PET scans were separated by at least 10 minutes to allow for radiation decay.PsychophysiologySubjects’ heart rate and blood pressure were measured with a finger photoplethysmograph (Finapres, Ohmeda 2300). An inflatable cuff was placed on the middle finger of each subject’s left hand. Heart rate and blood pressure readings were recorded every 15 seconds during the following periods: 1 minute before the reading of each script (baseline), 1 minute during each scan (imagery), and 2 minutes following each scan (recovery). Within the baseline and imagery periods (within each scan), readings were averaged. For each scan, the values of the baseline period were subtracted from the values of the imagery period. These change scores (i.e., responses) were averaged across scans within the same condition.Emotional State and ImageryAfter each scan, subjects rated the intensity of their fear, sadness, anger, guilt, disgust, shame, happiness, amusement, and arousal using separate visual analog scales (6) (0=none, 10=the most you can imagine). Subjects also rated the overall valence (–5 to 5) of their emotional state during each scan.Subjects also rated (on a scale of 0–10) the vividness of their imagery and the amount of imagery experienced in each sensory modality (visual, auditory, tactile, olfactory, and gustatory). In addition, we asked subjects whether they were aware of their surroundings during each scan and whether they felt as though the imaged event was happening again.PET ProceduresThe PET equipment and procedures have been described previously (6, 7, 17). PET data were gathered by a 15-slice, whole-body tomograph (Scanditronix PC 4096, General Electric, Milwaukee, Wis.). The camera produced contiguous slices 6.5 mm apart, with axial resolution at 6.0 mm full width half maximum (axial field=97.5 mm). Images were reconstructed with the use of a measured attenuation correction and a Hanning-weighted reconstruction filter set to allow for 8-mm in-plane spatial resolution (full width at half maximum). Corrections were made for scattered radiation, random coincidences, and counting losses resulting from dead time in the camera electronics.After entering the scanner, each subject was fitted with a thermoplastic custom-molded face mask, an overlying face mask attached to a vacuum, and nasal cannulae that delivered the [15O]CO2. (The concentration of the [15O]CO2 was 2960 MBq/liter; the flow rate was 2 liters/min.) The subject’s head was aligned in the scanner relative to the canthomeatal line. After the subject was positioned in the scanner, transmission measurements were made with an orbiting pin source.A total of 15 measurements were made within each data acquisition run: the first three (10 seconds each) occurred immediately before administration of [15O]CO2, and the final 12 (5 seconds each) occurred during [15O]CO2 administration. After reconstruction, measurements 4–15 were summed to form images of CBF. Terminal count rates were between 100,000 and 200,000 events per second. Arterial lines were not used in view of their invasiveness and previous research in our PET laboratory indicating that integrated counts over periods of up to 90 seconds are a linear function over the flow range of 1–130 ml/min per 100 g (N.M. Alpert, unpublished data, 1991).The PET images were corrected for interscan head movement and were transformed to the coordinate system of Talairach and Tournoux (26). The images were smoothed and scaled with the use of a two-dimensional Gaussian filter of 20-mm width (full width at half maximum).Statistical AnalysisStatistical analysis of the PET data was conducted following the theory of statistical parametric mapping (27, 28). Data were analyzed with the SPM95 software package (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London). At each voxel the PET data were normalized by the global mean and fitted to a linear statistical model by the least squares method. The analysis of variance (ANOVA) (conducted separately within each group) considered scan condition as the main effect and subjects as a block effect. Planned contrasts at each voxel were conducted; this method fits a linear statistical model, voxel by voxel, to the data. Hypotheses were tested as contrasts in which linear compounds of the model parameters were evaluated by means of t tests. Data from all three conditions (including the replicates per condition) were used to compute the contrast error term. The data from both groups together were also analyzed with SPM95 and a linear model with group (PTSD, comparison) and scan condition as main effects and subjects as a block effect. Planned contrasts at each voxel were conducted to examine the interaction of group and condition. Three replicate scans (two in the PTSD group and one in the comparison group) were removed from the dataset before data analysis because of poor image quality (i.e., having fewer than 1 million events per slice).Regions containing foci of activation with z scores greater than 3.09 are reported. For our a priori regions of interest, a z score threshold of 3.09 (p<0.001, one-tailed, uncorrected for multiple comparisons) was selected because we had strong and directional a priori predictions about regional CBF increases in limbic, paralimbic, and visual areas and regional CBF decreases in Broca’s area in the traumatic condition compared with the neutral conditions. These strong predictions were based on the results of our previous neuroimaging studies of PTSD (6, 7). For the sake of completeness and in order to obviate bias, we also report other (nonpredicted) regions that exhibited regional CBF increases with z scores greater than 3.09. However, because of the post hoc nature of those findings, we advise the reader to use caution in interpreting them. With regard to the condition-by-group interaction, given that no previous functional neuroimaging study of PTSD has reported such an analysis, our hypotheses did not specify the direction of the differential changes between groups. Thus, we used a more conservative z score threshold (z=3.30, p<0.001, two-tailed) for this analysis.RESULTSPsychophysiologyHeart rate and blood pressure (systolic and diastolic) responses were submitted to separate 2 (group: PTSD, comparison) × 3 (condition: neutral, teeth-clenching neutral, traumatic) ANOVAs (figure 1). Heart rate responses increased across conditions (F=21.6, df=2, 28, p=0.0001), and the magnitude of this increase differed between the PTSD and comparison groups (F=11.3, df=2, 28, p=0.0003). Planned comparisons revealed that the PTSD group had greater heart rate responses during the traumatic condition than did the comparison group (figure 1); the two groups did not differ with regard to heart rate responses in the neutral condition (F=0.6, df=1, 14, p=0.47; effect size r=0.20) and the teeth-clenching neutral condition (F=0.1, df=1, 14, p=0.72; effect size r=0.08).The PTSD group had higher systolic blood pressure responses than did the comparison group (F=4.7, df=1, 14, p=0.05), and systolic blood pressure responses differed among conditions (F=4.3, df=2, 28, p=0.03). Planned comparisons revealed nonsignificant differences between groups in systolic blood pressure responses in the traumatic condition (F=3.4, df=1, 14, p=0.09; effect size r=0.44), the neutral condition (F=2.4, df=1, 14, p=0.15; effect size r=0.38), and the teeth-clenching neutral condition (F=1.8, df=1, 14, p=0.21; effect size r=0.34).Diastolic blood pressure responses increased across conditions (F=5.9, df=2, 28, p=0.008), and the magnitude of this increase differed between the groups (F=4.1, df=2, 28, p=0.03). Planned comparisons revealed nonsignificant differences between groups in diastolic blood pressure responses in the traumatic condition (F=3.9, df=1, 14, p=0.07; effect size r=0.47), the neutral condition (F=0.8, df=1, 14, p=0.40; effect size r=0.23), and the teeth-clenching neutral condition (F=0.6, df=1, 14, p=0.45; effect size r=0.20).The p values reported above for the between-group contrasts (within each condition) were not adjusted for multiple comparisons because they reflected planned comparisons. If the p values had been Bonferroni adjusted (for three comparisons multiplied by three psychophysiologic variables, or a total of nine comparisons), the between-group difference in heart rate responses during the traumatic condition would have remained significant (alpha=0.05/9=0.0055).Emotional StateTable 1 shows the mean ratings of emotional states in the PTSD and comparison groups. Group differences in changes in emotional state across conditions were assessed by means of F tests for the condition-by-group interaction. For each dependent variable, if the condition-by-group interaction was significant, then a t test between groups in the traumatic condition was conducted.Overall, the patterns of ratings for the PTSD and comparison groups appeared quite similar, except that the PTSD group showed greater increases in arousal, guilt, and disgust across conditions than did the comparison group. Within the traumatic condition only, t tests revealed that the PTSD group gave significantly higher ratings of guilt and disgust than did the comparison group. If the p values associated with these t tests were adjusted for multiple comparisons, these two group differences would not remain significant.ImageryTable 2 shows the mean imagery ratings in the PTSD and comparison groups. Data analysis procedures were similar to those used to examine the data on emotional state. Neither group had significant changes in the reported amount of visual or auditory imagery across conditions. The PTSD group had greater increases in rated vividness and amount of tactile, olfactory, and gustatory imagery across conditions than did the comparison group. Within the traumatic condition only, t tests revealed that the PTSD group reported more olfactory and gustatory imagery than did the comparison group. If the p values associated with these t tests were adjusted for multiple comparisons, these two group differences would not remain significant.One PTSD subject had a flashback during the traumatic imagery condition. After the scan, she reported that she felt as though the event was happening again and that she had little awareness of her current surroundings.Regional Cerebral Blood FlowWithin each group, regional CBF images of the traumatic condition were compared with those of the neutral condition, teeth-clenching neutral condition, and both of these neutral control conditions combined. The results of these comparisons were quite similar, and the addition of the teeth-clenching task did not alter regional CBF results in our a priori regions of interest. Because of space limitations, we report only the comparisons between the traumatic condition and both neutral control conditions combined; this type of comparison is the most statistically stable because the neutral images represent data gathered during four scans (two neutral and two teeth-clenching neutral scans). Data from other comparisons are available from the first author on request. In addition, regional CBF images reflecting the interaction of condition and group were examined; this analysis revealed regions in which changes in regional CBF across conditions differed between groups. For the condition-by-group analysis, SPM95 yielded two tables: one listing the regional CBF changes that were greater in the PTSD group and another listing the regional CBF changes that were greater in the comparison group. Because these tables did not indicate which of those changes were regional CBF increases and which were regional CBF decreases, we consulted the contrasts conducted within each group in order to distinguish between the increases and decreases. We used this information to categorize the activations.Patterns of blood flow results in the comparison group did not change when the three comparison subjects with past PTSD were removed from the analyses; in order to maximize statistical power, all comparison subjects were retained in the analyses reported below.Traumatic versus neutral control conditionsTable 3 displays regions with CBF changes (increases and decreases) in the PTSD group in the traumatic condition relative to the neutral control conditions. Table 4 4 displays the regions with CBF changes in the comparison group. In both groups, regional CBF increases occurred in orbitofrontal cortex and anterior temporal poles. Only the comparison group exhibited regional CBF increases in anterior cingulate gyrus and insular cortex. Both groups exhibited regional CBF decreases in visual cortex and related visual areas. Only the PTSD group exhibited regional CBF decreases in left inferior frontal gyrus.Teeth-clenching neutral condition versus neutral conditionThe PTSD group exhibited no changes in regional CBF between these two neutral control conditions. In the comparison group, regional CBF increases during the teeth-clenching neutral condition occurred in somatosensory cortex (postcentral gyrus) (z score=3.14; x, y, and z coordinates=–58, –20, and 40); regional CBF decreases occurred in orbitofrontal cortex (z score=3.69; x, y, z coordinates=3, 15, and –16).Condition-by-group interactionTable 5 shows the regions in which CBF changes in the traumatic condition versus the neutral control conditions differed between groups. Regional CBF increases in both orbitofrontal cortex and anterior temporal pole were greater in the PTSD group than in the comparison group. Regional CBF decreases in

Differential conditioning was assessed in 15 medication-free individuals meeting Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.; American Psychiatric Association, 1994) criteria for chronic posttraumatic stress disorder (PTSD) and 18 trauma-exposed individuals who never developed PTSD (non-PTSD). Conditioned stimuli (CSs) were colored circles, and the unconditioned stimulus was a "highly annoying" electrical stimulus. Individuals with PTSD had higher resting heart rate (HR) and skin conductance (SC) levels and produced larger SC orienting responses. During conditioning, the PTSD group showed larger differential SC, HR, and electromyogram responses to the reinforced vs. nonreinforced stimuli (CS+ vs. CS-) compared with the non-PTSD group. Only PTSD participants continued to show differential SC responses to CS+ vs. CS- during extinction trials. Results suggest that individuals with PTSD have higher sympathetic nervous system arousal at the time of conditioning and are more conditionable than trauma-exposed individuals without PTSD.

Background: Several recent neuroimaging studies have provided data consistent with functional abnormalities in anterior cingulate cortex in posttraumatic stress disorder (PTSD). In our study, we implemented a cognitive activation paradigm to test the functional integrity of anterior cingulate cortex in PTSD. Methods: Eight Vietnam combat veterans with PTSD (PTSD Group) and eight Vietnam combat veterans without PTSD (non-PTSD Group) underwent functional magnetic resonance imaging (fMRI) while performing the Emotional Counting Stroop. In separate conditions, subjects counted the number of combat-related (Combat), generally negative (General Negative), and neutral (Neutral) words presented on a screen and pressed a button indicating their response. Results: In the Combat versus General Negative comparison, the non-PTSD group exhibited significant fMRI blood oxygenation level–dependent signal increases in rostral anterior cingulate cortex, but the PTSD group did not. Conclusions: These findings suggest a diminished response in rostral anterior cingulate cortex in the presence of emotionally relevant stimuli in PTSD. We speculate that diminished recruitment of this region in PTSD may, in part, mediate symptoms such as distress and arousal upon exposure to reminders of trauma.