FR
Flavien Raynal
Author with expertise in Regulation of Chromatin Structure and Function
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(71% Open Access)
Cited by:
1
h-index:
3
/
i10-index:
2
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
4

Multi-scale phase separation by explosive percolation with single chromatin loop resolution

Flavien Raynal et al.Apr 29, 2022
+7
M
K
F
Abstract The 2m-long human DNA is tightly intertwined into the cell nucleus of the size of 10μm. The DNA packing is explained by folding of chromatin fiber. This folding leads to the formation of such hierarchical structures as: chromosomal territories, compartments; densely packed genomic regions known as Chromatin Contact Domains (CCDs), and loops. We propose models of dynamical genome folding into hierarchical components in human lymphoblastoid, stem cell, and fibroblast cell lines. Our models are based on explosive percolation theory. The chromosomes are modeled as graphs where CTCF chromatin loops are represented as edges. The folding trajectory is simulated by gradually introducing loops to the graph following various edge addition strategies that are based on topological network properties, chromatin loop frequencies, compartmentalization, or epigenomic features. Finally, we propose the genome folding model - a biophysical pseudo-time process guided by a single scalar order parameter. The parameter is calculated by Linear Discriminant Analysis. We simulate the loop formation by using Loop Extrusion Model (LEM) while adding them to the system. The chromatin phase separation, where fiber folds into topological domains and compartments, is observed when the critical number of contacts is reached. We also observe that 80% of the loops are needed for chromatin fiber to condense in 3D space, and this is constant through various cell lines. Overall, our in-silico model integrates the high-throughput 3D genome interaction experimental data with the novel theoretical concept of phase separation, which allows us to model event-based time dynamics of chromatin loop formation and folding trajectories.
4
Citation1
0
Save
0

Chromatin network rearrangements in differentiation and cancer reveal connections between evolutionary processes and gene regulation

Benoît Aliaga et al.Jan 1, 2024
+2
D
F
B
The availability of unprecedented datasets detailing the organization of chromatin across species, developmental stages, cell types and diseases invites an integrated analysis of genome organization in three dimensions and its biological significance. In this study we hypothesize that topological properties of the chromatin network can impact plasticity and variability of phenotypes. Our observations lead us to reconsider the theory according to which cancer cells re-acquire pluripotency through reactivation of early evolutionary programs characteristic of species lacking complex body plans or even multicellularity. Recent work has shown that promoter sequence characteristics, including general GC content, TATA-box motifs, and number of TF binding motifs, can be predictive of gene expression variability across tissues and individuals in multiple species. Exploiting this dataset and others, we show that genes with specific promoter features and associated similar values of expression variability tend to have specific epigenomic marks and form preferential interactions in 3D, as quantified by chromatin assortativity. We further demonstrate that rearrangements of the 3D topology of the chromatin network in differentiation and oncogenesis can change these associations between gene regulation and evolutionary age. We observed that evolutionary older genes, also broadly corresponding to the least variable genes, are strongly clustered in the chromatin network. We characterize the topology of promoter-centered chromatin networks as well as assortativities of gene ages and expression variability in multiple datasets capturing topological changes in differentiation (embryonic stem cells, B-cells) and find some of these changes to be reversed during oncogenesis.
2

A Boolean Model of the Formation of Tumour Associated Macrophages in an in-vitro Model of Chronic Lymphocytic Leukaemia

Malvina Marku et al.Oct 15, 2020
+7
N
F
M
Abstract The tumour microenvironment is the collection of cells in and surrounding cancer cells in a tumour including a variety of immune cells, especially neutrophils and monocyte-derived macrophages. In a tumour setting, macrophages encompass a spectrum between a tumour-suppressive (M1) or tumour-promoting (M2) state. The biology of macrophages found in tumours (Tumour Associated Macrophages) remains unclear, but understanding their impact on tumour progression is highly important. In this paper, we perform a comprehensive analysis of a macrophage polarization network, following two lines of enquiry: (i) we reconstruct the macrophage polarization network based on literature, extending it to include important stimuli in a tumour setting, and (ii) we build a dynamical model able to reproduce macrophage polarization in the presence of different stimuli, including the contact with cancer cells. Our simulations recapitulate the documented macrophage phenotypes and their dependencies on specific receptors and transcription factors, while also elucidating the formation of a special type of tumour associated macrophages in an in-vitro model of chronic lymphocytic leukaemia. This model constitutes the first step towards elucidating the cross-talk between immune and cancer cells inside tumours, with the ultimate goal of identifying new therapeutic targets that could control the formation of tumour associated macrophages in patients.
2

Intrinsic linking of chromatin fiber in human cells

Maciej Borodzik et al.Jul 14, 2022
+7
K
M
M
Abstract Motivation We propose a practical algorithm based on graph theory, with the purpose of identifying CTCF-mediated chromatin loops that are linked in 3D space. Our method is based finding clique minors in graphs constructed from pairwise chromatin interaction data obtained from the ChIA-PET experiments. We show that such a graph structure, representing a particular arrangement of loops, mathematically necessitates linking, if co-occurring in an individual cell. The presence of these linked structures can advance our understanding of the principles of spatial organization of the genome. Results We apply our method to graphs created from in situ ChIA-PET data for GM12878, H1ESC, HFFC6 and WTC11 cell lines, and from long-read ChIA-PET data. We look at these datasets as divided into CCDs - closely interconnected regions defined based on CTCF loops. We find numerous candidate regions with minors, indicating the presence of links. The graph-theoretic characteristics of these linked regions, including betweenness and closeness centrality, differ from regions without, in which no minors were found, which supports their non-random nature. We also look at the position of the linked regions with respect to chromatin compartments. Availability The implementation of the algorithm is available at https://github.com/SFGLab/cKNOTs Contact Dariusz.Plewczynski@pw.edu.pl
1

3D chromatin interactions involvingDrosophilainsulators are infrequent but preferential and arise before TADs and transcription

Olivier Messina et al.Dec 14, 2022
+4
J
F
O
Abstract In mammals, insulators contribute to the regulation of loop extrusion to organize chromatin into topologically associating domains. In Drosophila the role of insulators in 3D genome organization is, however, under current debate. Here, we addressed this question by combining bioinformatics analysis and multiplexed chromatin imaging. We describe a class of Drosophila insulators enriched at regions forming preferential chromatin interactions genome-wide. Notably, most of these 3D interactions do not involve TAD borders. Multiplexed imaging shows that these interactions occur infrequently, and only rarely involve multiple genomic regions coalescing together in space in single cells. Finally, we show that non-border preferential 3D interactions enriched in this class of insulators arise before TADs and transcription during Drosophila development. Our results are inconsistent with insulators forming stable hubs in single cells, and instead suggest that they fine-tune existing 3D chromatin interactions, providing an additional regulatory layer for transcriptional regulation.
0

The histone variant macroH2A1.1 regulates gene expression by direct association with their transcription start site.

Ludmila Recoules et al.Jan 29, 2020
+6
F
A
L
The histone variant macroH2A1 (mH2A1) is involved in cellular growth, differentiation and reprogramming, but the underlying molecular mechanisms are a matter of debate. Different roles of mH2A1 in gene expression may relate to functional differences of its two splicing isoforms, mH2A1.1 and mH2A1.2. Here, we map for the first time genome-wide localization of endogenous mH2A1.1 and link the distribution of mH2A1.1 to control of gene expression in human breast cancer cells. In addition to localization shared with mH2A1.2 to facultative heterochromatin, mH2A1.1 specifically associates with regulatory elements required for gene activation, super-enhancers and promoters of highly expressed genes. Depending on the recruitment profile of mH2A1.1 to these elements, selective depletion of mH2A1.1 up- or downregulates its target genes. mH2A1.1 represses transcription when its binding is spread over the entire gene and promoter, and activates transcription when its binding is strictly confined to the transcription start site (TSS). Notably, RNA Polymerase II was frequently in pause at mH2A1.1-activated genes. Functionally, mH2A1.1-dependent regulation of a subset of paused genes impedes mammary tumor cell migration. Molecular mechanisms of mH2A1.1 function at the TSS uncovered by our study define an intriguing new mode of transcription regulation in cancer cells.
1

Enhancer-driven local 3D chromatin domain folding modulates transcription in human mammary tumor cells

Silvia Kočanová et al.Oct 19, 2023
+9
I
F
S
The genome is organized in functional compartments and structural domains at the submegabase scale. How within these domains interactions between numerous cis-acting enhancers and promoters regulate transcription remains an open question. Here, we determined chromatin folding and composition over several hundred kb around estrogen responsive genes in human breast cancer cell lines following hormone stimulation. Modeling of 5C data at 1.8 kb resolution was combined with quantitative 3D analysis of multicolor FISH measurements at 100 nm resolution and integrated with ChIP-seq data on transcription factor binding and histone modifications. We found that rapid estradiol induction of the progesterone gene (PGR) expression occurs in the context of pre-existing, cell type specific chromosomal architectures encompassing the 90 kb PGR coding region and an enhancer-spiked 5' 300 kb upstream genomic region. In response to estradiol, interactions between estrogen-receptor alpha (ERa) bound regulatory elements are re-enforced. While initial enhancer-gene contacts coincide with RNA Pol 2 binding and transcription initiation, sustained hormone stimulation promotes ER accumulation creating a regulatory hub stimulating transcript synthesis. In addition to implications for estrogen receptor signaling, we uncover that preestablished chromatin architectures efficiently regulate gene expression upon stimulation without the need for de-novo extensive rewiring of long- range chromatin interactions.