Drug repositioning presents a streamlined and cost-efficient way to expand the range of therapeutic possibilities. Furthermore, drugs with genetic evidence are more likely to progress successfully through clinical trials towards FDA approval. Exploiting these developments, single gene-based drug repositioning methods have been implemented, but approaches leveraging the entire spectrum of molecular signatures are critically underexplored. Most multi-gene-based approaches rely on differential gene expression (DGE) analysis, which is prone to identify the molecular consequence of disease and renders causal inference challenging. We propose a framework TReD (Transcriptome-informed Reversal Distance) that integrates population-level disease signatures robust to reverse causality and cell-based drug-induced transcriptome response profiles. TReD embeds the disease signature and drug profile in a high-dimensional normed space, quantifying the reversal potential of candidate drugs in a disease-related cell screen assay. The robustness is ensured by evaluation in additional cell screens. For an application, we implement the framework to identify potential drugs against COVID-19. Taking transcriptome-wide association study (TWAS) results from four relevant tissues and three DGE results as disease features, we identify 37 drugs showing potential reversal roles in at least four of the seven disease signatures. Notably, over 70% (27/37) of the drugs have been linked to COVID-19 from other studies, and among them, eight drugs are supported by ongoing/completed clinical trials. For example, TReD identifies the well-studied JAK1/JAK2 inhibitor baricitinib, the first FDA-approved immunomodulatory treatment for COVID-19. Novel potential candidates, including enzastaurin, a selective inhibitor of PKC-beta which can be activated by SARS-CoV-2, are also identified. In summary, we propose a comprehensive genetics-anchored framework integrating population-level signatures and cell-based screens that can accelerate the search for new therapeutic strategies.

Ensuring the interpretability of machine learning models in chemical engineering remains challenging due to inherent limitations and data quality issues, hindering their reliable application. In this study, a qualitatively implicit knowledge-guided machine learning framework is proposed to improve plasma gasification modelling. Starting with a pre-trained machine learning model, parameters are further optimized by integrating the heuristic algorithm to minimize the data fitting errors and resolving implicit monotonic inconsistencies. The latter is comprehensively quantified through Monte Carlo simulations. This framework is adaptive to different machine learning techniques, exemplified by artificial neural network (ANN) and support vector machine (SVM) in this study. Validated by a case study on plasma gasification, the results reveal that the improved models achieve better generalizability and scientific interpretability in predicting syngas quality. Specifically, for ANN, the root mean square error (RMSE) and knowledge-based error (KE) reduce by 36.44% and 83.22%, respectively, while SVM displays a decrease of 2.58% in RMSE and a remarkable 100% in KE. Importantly, the improved models successfully capture all desired implicit monotonicity relationships between syngas quality and feedstock characteristics/operating parameters, addressing a limitation that traditional machine learning struggles with.

Developing precious metal-free catalysts for organic reactions under mild conditions is urgent. Herein, we report a three-dimensional covalent organic framework (3D-COF) with high crystallinity and permanent pores, termed 3D-TABPA-COF, for the oxidation of tetrahydroquinoline to quinoline. The 3D-TABPA-COF assembled based on N4,N4-bis(4′-amino-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-[1,1′-biphenyl]-4,4′-diamine (TABPA) is the catalytic active center for the conversion of tetrahydroquinoline. The triphenylamine in the structure is an effective photosensitizer, which not only enhances the light absorption capacity but also facilitates the rapid transfer of photogenerated electrons and ensures effective carrier separation. The obtained 3D-TABPA-COF has a high specific surface area (2745.06 m2 g–1) and mesopores of 3.57 nm. This is attributed to the fact that the bor topology is not easy to interpenetrate. It can oxidize tetrahydroquinoline to obtain quinoline efficiently under visible light irradiation. In addition, we also performed various photochemical characterizations combined with density functional theory calculations to elucidate the reaction mechanism from tetrahydroquinoline to quinoline. This work provides a feasible strategy for constructing 3D-COF to achieve efficient photocatalytic organic reactions.

Abstract The fruit softening directly impacts its storage life, transportability, and customer acceptance. Auxin plays a key role during fruit ripening, but the underlying mechanisms of how auxin regulates fruit softening remain unclear. In this study, we investigated the regulatory roles of auxin on berry cell wall degradation during grape (Vitis vinifera L.) softening. During grape berry development, berry firmness and auxin content are both firstly increasing and then decreasing, and peaks occur at 4-6 WAFB (weeks after full blooming). Exogenous NAA (α-naphthalene acetic acid, a synthetic auxin) treatment inhibits berry softening by delaying propectin, cellulose and hemicellulose degradation, which maintains cell wall integrity in the grape flesh. Weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) shows that VvLBD13 correlated with VvARF19 could be a key gene in this delaying of berry softening, which involved in auxin signal transduction and cell wall degradation metabolism. Over-expression and transient over-expression of VvLBD13 in tomato or in grape berry indicate that VvLBD13 accelerates hemicellulose degradation by binding the promoters of VvXTH10 (the xyloglucan endotransglucosylase/hydrolase 10) and VvEXPLA1 (expansion-like A1), which results in rapid softening after veraison. Collectively, this research furnishes an exhaustive understanding of the auxin- driven regulatory mechanisms of grape berry softening.