Summary The hereditary component significantly influences the concentration of metabolites in adults. Nevertheless, the precise influence of genetic factors on neonatal metabolites remains uncertain. To bridge this gap, we employed genotype imputation techniques on large-scale low-pass genome data obtained from non-invasive prenatal testing. Subsequently, we conducted association studies on a total of 75 metabolic components in neonates. The study identified a total 17 previous reported associations and 13 novel discovered associations between single nucleotide polymorphisms and metabolic components. These associations were initially found in the discovery cohort (8,744 participants) and subsequently confirmed in a replication cohort (19,041 participants). The average heritability of metabolic components was calculated to be 76.2%, with a range of 69-78.8%. The aforementioned findings offer valuable insights pertaining to the genetic architecture of neonatal metabolism. In Brief Large-scale genomes of maternal non-invasive prenatal testing provide insights into the genetic contribution to neonatal metabolism. Highlights GWAS of 27,785 low-pass genomes revealed 13 novel associations of neonatal metabolic components. Estimated an average of 76.2% heritability of neonatal metabolic components and showed the individual concentration can be accurately predicted from polygenic risk scores. A total of 17 established relationships have been observed, providing evidence that maternal genomes can be utilized in neonatal metabolite GWAS.

Non-invasive prenatal testing (NIPT) employs ultra-low-pass sequencing of maternal plasma cell-free DNA to detect fetal trisomy. With exceptional sensitivity, specificity, and safety, NIPT has gained global adoption, exceeding ten million tests, establishing it as one of the largest human genetic resources. This resource holds immense potential for exploring population genetic variations and their correlations with phenotypes. Here, we present comprehensive methods tailored for analyzing large, low-depth NIPT genetic datasets, involving customized algorithms and software for genetic variation detection, genotype imputation, and genome-wide association analysis. Through evaluations, we demonstrate that, when integrated with appropriate probabilistic models and population-specific haplotype reference panels, accurate allele frequency estimation and high genotype imputation accuracy (0.8 to 0.9) are achievable for genetic variants with alternative allele frequencies between 0.01 and 0.05, at sequencing depths of 0.1x to 0.25x. Additionally, we attained an R-square exceeding 0.9 for estimating genetic effect sizes across various sequencing platforms. These findings establish a robust theoretical and practical foundation for leveraging NIPT data in advancing medical genetic studies, not only in realms of maternal and child health, but also for long-term health outcomes.

The most important role of variant pathogenicity predictors is to identify the disease-phenotype causative variant in studying monogenic diseases. In the last decade, machine-learning based predictors exhibited a relatively accurate performance for distinguishing the pathogenic variants and contributed a significant role for all disease-spectrums. Yet, few predictors can investigate the phenotypic significance of variants. Here we presented a phenotype-specific framework aimed to directly point out the phenotypic significance of predicted candidates, and showed its advancing performance in eye abnormalities. By training on eye-abnormalities causative variants, our method presented 96.2% accuracy, 96.1% precision, 93.4% recall for pathogenicity identification. Inconsistent with the modeling performance, identifying the single phenotype-causative variant from various sequencing variants is challenging for all predictors. Underlying the phenotype-oriented, our method significantly promoted the precision and reduced the cost for identifying the single causative variant from thousands of candidates. These advances highlight the significance of the phenotype-specific training method for studying disease.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

The study of Mendelian diseases and the identification of their causative genes are of great significance in the field of genetics. The evaluation of the pathogenicity of genes and the total number of Mendelian disease genes are both important questions worth studying. However, very few studies have addressed these issues to date, so we attempt to answer them in this study. We calculated gene pathogenicity prediction (GPP) score by a machine learning approach (random forest algorithm) to evaluate the pathogenicity of genes. When we applied the GPP score to the testing gene set, we obtained accuracy of 80%, recall of 93% and area under the curve (AUC) of 0.87. Our results estimated that a total of 10,399 protein-coding genes were Mendelian disease genes. Furthermore, we found the GPP score was positively correlated with the severity of disease. Our results indicate that GPP score may provide a robust and reliable guideline to predict the pathogenicity of protein-coding genes. To our knowledge, this is the first trial to estimate the total number of Mendelian disease genes.

Genome-wide association studies have identified over 200 genetic loci associated with inflammatory bowel disease; however, the mechanism of such a large amount of susceptibility genes remains uncertain. In this study, we integrated bioinformatics analysis and two independent single-cell transcriptome datasets to investigate the expression network of 232 susceptibility genes in Crohn’s disease (CD) patients and healthy controls. The study revealed that most of the susceptibility genes are specifically and strictly expressed in the monocytes of the human intestinal tract. The susceptibility genes established a network within the monocytes of health control. The robustness of a gene network may prevent disease onset that is influenced by the genetic and environmental alteration in the expression of susceptibility genes. In contrast, we showed a sparse network in pediatric/adult CD patients, suggesting the broken network contributed to the CD etiology. The network status of susceptibility genes at the single-cell level of monocytes provided novel insight into the etiology.