JR
Job Riet
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(75% Open Access)
Cited by:
11
h-index:
15
/
i10-index:
26
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

The genomic landscape of metastatic castration-resistant prostate cancers using whole genome sequencing reveals multiple distinct genotypes with potential clinical impact

Lisanne Dessel et al.Feb 11, 2019
+15
M
J
L
Abstract Here we present whole-genome sequencing (WGS) analysis of fresh-frozen metastatic biopsies from 197 castration-resistant prostate cancer patients. Using hierarchical unsupervised clustering based on genomic aberrations only, we defined eight different clusters. We detected four distinct and potentially clinically relevant genotypes harboring unique genomic features, including: 1) Microsatellite Instability; 2) Homologous Recombination Deficiency (HRD) with enriched genomic deletions and BRCA2 aberrations; 3) tandem duplication phenotype associated with biallelic CDK12 mutations; and 4) a subgroup enriched for chromothripsis events. Our data suggest that classifying patients using WGS characteristics may improve classification of HRD patients. Moreover, we confirmed that important regulators of AR -mediated signaling are located in non-coding regions. Using ChIP sequencing data, we showed that the amplified AR and MYC promoter regions contain open chromatin and bind AR, suggesting a role in AR mediated biology. Thus, high-resolution WGS may be used to improve patient stratification.
0
Citation5
0
Save
9

Molecular characterization reveals genomic and transcriptomic subtypes of metastatic urothelial carcinoma

J. Nakauma-González et al.Mar 17, 2021
+14
M
M
J
Abstract Background Molecular characterization of primary urothelial carcinoma (UC) revealed molecular subtypes with different genomic, transcriptomic, and clinicopathological characteristics, which might guide therapeutic decision making. A comprehensive molecular characterization of metastatic UC (mUC), however, is currently lacking in the literature. Because of the lethality of mUC, with few therapeutic options available for patients, a multi-omics characterization of mUC could aid to improve patient selection for new and existing therapies. Methods To define the molecular landscape of mUC and to identify potential targets for therapy, we performed whole genome DNA sequencing on fresh-frozen metastatic tumor biopsies of 116 mUC patients, and mRNA sequencing on 90 matched biopsies. Results Hierarchical clustering based on mutational signatures revealed two major genomic subtypes. The most prevalent subtype (67%) consisted almost exclusively of tumors with high APOBEC mutagenesis. APOBEC mutagenesis was detected in 91% of the samples, and appeared to be an ongoing process in mUC based on analysis of eight patients from whom serial biopsies were obtained during treatment. Contrary to the overall distribution of mutations, APOBEC associated mutations occurred throughout the genome, and independently of predicted accessible or transcribed genomic regions, suggesting that these mutations were generated during replication. Transcriptomic analysis revealed five mRNA-based subtypes: two luminal subtypes (40%), a stroma-rich (24%), basal/squamous (23%), and non-specified subtype (12%). The transcriptomic subtypes were different regarding driver gene alterations (e.g. ELF3 and TSC1 ), gene amplifications ( NECTIN4 and PPARG ), pathway activity, and immune cell infiltration. By integrating the genomic and transcriptomic data, potential therapeutic options per transcriptomic subtype and individual patient were proposed. Conclusions This study expands our knowledge on the molecular landscape of mUC, and serves as a reference for subtype-oriented and patient-specific research on the etiology of mUC, and for novel drug development. Trial registration The mUC cohort studied here is part of the Netherlands nationwide study of the center for personalized cancer treatment consortium (CPCT-02 Biopsy Protocol, NCT01855477 ), and the Drug Rediscovery Protocol (DRUP Trial, NCT02925234 ).
9
Citation3
0
Save
9

Katdetectr: An R/Bioconductor package utilizing unsupervised changepoint analysis for robust kataegis detection

Daan Hazelaar et al.Jul 11, 2022
H
Y
J
D
Abstract Background Kataegis refers to the occurrence of regional genomic hypermutation in cancer and is a phenomenon that has been observed in a wide range of malignancies. A kataegis locus constitutes a genomic region with a high mutation rate, i.e., a higher frequency of closely interspersed somatic variants than the overall mutational background. It has been shown that kataegis is of biological significance and possibly clinically relevant. Therefore, an accurate and robust workflow for kataegis detection is paramount. Findings Here we present Katdetectr , an open-source R/Bioconductor-based package for the robust yet flexible and fast detection of kataegis loci in genomic data. In addition, Katdetectr houses functionalities to characterize and visualize kataegis and provides results in a standardized format useful for subsequent analysis. In brief, Katdetectr imports industry-standard formats (MAF, VCF, and VRanges), determines the intermutation distance of the genomic variants and performs unsupervised changepoint analysis utilizing the Pruned Exact Linear Time search algorithm followed by kataegis calling according to user-defined parameters. We used synthetic data and an a priori labeled pan-cancer dataset of Whole Genome Sequenced malignancies for the performance evaluation of Katdetectr and five publicly available kataegis detection packages. Our performance evaluation shows that Katdetectr is robust regarding tumor mutational burden (TMB) and shows the fastest mean computation time. Additionally, Katdetectr reveals the highest accuracy (0.99, 0.99) and normalized Matthews Correlation Coefficient (0.98, 0.92) of all evaluated tools for both datasets. Conclusions Katdetectr is a robust workflow for the detection, characterization, and visualization of kataegis and is available on Bioconductor: https://doi.org/doi:10.18129/B9.bioc.katdetectr
9
Citation2
0
Save
1

Detection of fusion transcripts and their genomic breakpoints from RNA sequencing data

Youri Hoogstrate et al.May 17, 2021
+25
R
M
Y
Abstract Spliced fusion-transcripts are typically identified by RNA-seq without elucidating the causal genomic breakpoints. However, non poly(A)-enriched RNA-seq contains large proportions of intronic reads spanning also genomic breakpoints. Using 1.274 RNA-seq samples, we investigated what additional information is embedded in non poly(A)-enriched RNA-seq data. Here, we present our novel, graph-based, Dr. Disco algorithm that makes use of both intronic and exonic RNA-seq reads to identify not only fusion transcripts but also genomic breakpoints in gene but also in intergenic regions. Dr. Disco identified TMPRSS2-ERG fusions with genomic breakpoints and other transcribed rearrangements from multiple RNA-sequencing cohorts. In breast cancer and glioma samples Dr. Disco identified rearrangement hotspots near CCND1 and MDM2 and could directly associate this with increased expression. A comparison with matched DNA-sequencing revealed that most genomic breakpoints are not, or minimally, transcribed while also revealing highly expressed translocations missed by DNA-seq. By using the full potential of non poly(A)-enriched RNA-seq data, Dr. Disco can reliably identify expressed genomic breakpoints and their transcriptional effects.
1
Citation1
0
Save
1

ProteoDisco: A flexible R approach to generate customized protein databases for extended search space of novel and variant proteins in proteogenomic studies

Wesley Geer et al.Sep 19, 2021
H
J
W
Abstract Summary We present an R-based open-source software termed ProteoDisco that allows for flexible incorporation of genomic variants, fusion-genes and (aberrant) transcriptomic variants from standardized formats into protein variant sequences. ProteoDisco allows for a flexible step-by-step workflow allowing for in-depth customization to suit a myriad of research approaches in the field of proteogenomics, on all organisms for which a reference genome and transcript annotations are available. Availability and Implementation ProteoDisco (R package version ≥ 0.99) is available from https://github.com/ErasmusMC-CCBC/ProteoDisco/ . Contact h.vandewerken@erasmusmc.nl Supplementary information Supplementary table, figures and data files available.
0

Four-Core Genotypes mice harbour a 3.2MB X-Y translocation that perturbs Tlr7 dosage

Jasper Panten et al.Jan 1, 2023
+11
J
S
J
The Four Core Genotypes (FCG) is a mouse model system heavily used to disentangle the function of sex chromosomes and hormones. We report that a copy of a 3.2 MB region of the X chromosome has translocated to the YSry- chromosome and thus increased the expression of multiple genes including the auto-immune master regulator Tlr7. This previously-unreported X-Y translocation complicates the interpretation of studies reliant on FCG mice.
1

Germline determinants of the prostate tumor genome

Kathleen Houlahan et al.Nov 17, 2022
+38
E
J
K
Abstract A person’s germline genome strongly influences their risk of developing cancer. Yet the molecular mechanisms linking the host genome to the specific somatic molecular phenotypes of individual cancers are largely unknown. We quantified the relationships between germline polymorphisms and somatic mutational features in prostate cancer. Across 1,991 prostate tumors, we identified 23 co-occurring germline and somatic events in close 2D or 3D spatial genomic proximity, affecting 10 cancer driver genes. These driver quantitative trait loci (dQTLs) overlap active regulatory regions, and shape the tumor epigenome, transcriptome and proteome. Some dQTLs are active in multiple cancer types, and information content analyses imply hundreds of undiscovered dQTLs. Specific dQTLs explain at least 16.7% ancestry-biases in rates of TMPRSS2-ERG gene fusions and 67.3% of ancestry-biases in rates of FOXA1 point mutations. These data reveal extensive influences of common germline variation on somatic mutational landscapes.
0

Molecular Heterogeneity and Early Metastatic Clone Selection in Testicular Germ Cell Cancer Development

Lambert Dorssers et al.Aug 8, 2018
+7
J
J
L
Testicular germ cell cancer (TGCC) is initiated during early life from a totipotent embryonic germ cell, and the most frequent malignant cancer in young Caucasian males. The goal of this study is to determine the intratumor heterogeneity, and to unravel tumor progression from initiation till therapy-resistant metastasis. In this study, we have investigated 42 purified samples of four cases of nonseminoma with intrinsic resistance to chemotherapy including different histological elements, metastatic specimens and the precursor cancer stem cells (germ cell neoplasia in situ, GCNIS) using whole genome-, and targeted sequencing. Sequence data were used to reconstruct the evolution of these cancers. Intratumor molecular heterogeneity was observed and did not correspond to the supposed histological evolution of the primary tumor. Metastases after systemic treatment were derived from cancer stem cells frequently not identified in the primary cancer. The GCNIS mostly lacked the molecular marks of the primary TGCC and comprised dominant clones that had failed to progress into a manifest malignancy. A BRCA-like mutational signature was found without evidence for direct involvement of BRCA1 and BRCA2 genes. Our data strongly support the hypothesis that TGCC is initiated by whole genome duplication, followed by chromosome copy number alterations in the cancer stem cell population, and dynamic acquisition of chromosome arm 12p gain and accumulation of low numbers of somatic mutations resembling a BRCA-like mutational signature. These observations of heterogeneity at all stages of tumorigenesis should be considered when treating patients with GCNIS-only disease, or with clinically overt TGCC.