Objective: Data on the effectiveness of antipsychotics in the early phase of schizophrenia are limited. The authors examined the risk of rehospitalization and drug discontinuation in a nationwide cohort of 2,588 consecutive patients hospitalized for the first time with a diagnosis of schizophrenia between 2000 and 2007 in Finland. Method: The authors linked national databases of hospitalization, mortality, and antipsychotic prescriptions and computed hazard ratios, adjusting for the effects of sociodemographic and clinical variables, the temporal sequence of the antipsychotics used, and the choice of the initial antipsychotic for each patient. Results: Of 2,588 patients, 1,507 (58.2%) collected a prescription for an antipsychotic during the first 30 days after hospital discharge, and 1,182 (45.7%, 95% confidence interval [CI]=43.7–47.6) continued their initial treatment for 30 days or longer. In a pairwise comparison between depot injections and their equivalent oral formulations, the risk of rehospitalization for patients receiving depot medications was about one-third of that for patients receiving oral medications (adjusted hazard ratio=0.36, 95% CI=0.17–0.75). Compared with oral risperidone, clozapine (adjusted hazard ratio=0.48, 95% CI=0.31–0.76) and olanzapine (adjusted hazard ratio=0.54, 95% CI=0.40–0.73) were each associated with a significantly lower rehospitalization risk. Use of any antipsychotic compared with no antipsychotic was associated with lower mortality (adjusted hazard ratio=0.45, 95% CI=0.31–0.67). Conclusions: In Finland, only a minority of patients adhere to their initial antipsychotic during the first 60 days after discharge from their first hospitalization for schizophrenia. Use of depot antipsychotics was associated with a significantly lower risk of rehospitalization than use of oral formulations of the same compounds. Among oral antipsychotics, clozapine and olanzapine were associated with more favorable outcomes. Use of any antipsychotic was associated with lower mortality.

Polypharmacy is widely used in the treatment of schizophrenia, although it is believed to have major adverse effects on the well-being of patients.To investigate if the use of benzodiazepines, antidepressants, or multiple concomitant antipsychotics is associated with increased mortality among patients with schizophrenia.Registry-based case linkage study.Academic research.We linked national databases of mortality and medication prescriptions among a complete nationwide cohort of 2588 patients hospitalized in Finland for the first time with a diagnosis of schizophrenia between January 1, 2000, and December 31, 2007.Hazard ratios (HRs) were computed for all-cause mortality during the use of antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines in outpatient care, adjusting for the effects of sociodemographic and clinical variables, geographic location, and current and past pharmacological treatments.Compared with antipsychotic monotherapy, concomitant use of 2 or more antipsychotics was not associated with increased mortality (HR, 0.86; 95% CI, 0.51-1.44). Similarly, antidepressant use was not associated with a higher risk for mortality (HR, 0.57; 95% CI, 0.28-1.16) and was associated with markedly decreased suicide deaths (HR, 0.15; 95% CI, 0.03-0.77). However, benzodiazepine use was associated with a substantial increase in mortality (HR, 1.91; 95% CI, 1.13-3.22), and this was attributable to suicidal deaths (HR, 3.83; 95% CI, 1.45-10.12) and to nonsuicidal deaths (HR, 1.60; 95% CI, 0.86-2.97). In total, 826 of 904 patients (91.4%) who used benzodiazepines had purchased prescriptions that contained more than 28 defined daily doses, violating treatment guidelines.Benzodiazepine use was associated with a marked increase in mortality among patients with schizophrenia, whereas the use of an antidepressant or several concomitant antipsychotics was not. Antidepressant use was associated with decreased suicide deaths. The literature indicates that long-term use of benzodiazepines among patients with schizophrenia is more prevalent in other countries (eg, the United States) compared with Finland, which suggests that benzodiazepine use may contribute to mortality among this patient population worldwide.

The barber's pole worm, Haemonchus contortus, is one of the most economically important parasites of small ruminants worldwide. Although this parasite can be controlled using anthelmintic drugs, resistance against most drugs in common use has become a widespread problem. We provide a draft of the genome and the transcriptomes of all key developmental stages of H. contortus to support biological and biotechnological research areas of this and related parasites. The draft genome of H. contortus is 320 Mb in size and encodes 23,610 protein-coding genes. On a fundamental level, we elucidate transcriptional alterations taking place throughout the life cycle, characterize the parasite's gene silencing machinery, and explore molecules involved in development, reproduction, host-parasite interactions, immunity, and disease. The secretome of H. contortus is particularly rich in peptidases linked to blood-feeding activity and interactions with host tissues, and a diverse array of molecules is involved in complex immune responses. On an applied level, we predict drug targets and identify vaccine molecules. The draft genome and developmental transcriptome of H. contortus provide a major resource to the scientific community for a wide range of genomic, genetic, proteomic, metabolomic, evolutionary, biological, ecological, and epidemiological investigations, and a solid foundation for biotechnological outcomes, including new anthelmintics, vaccines and diagnostic tests. This first draft genome of any strongylid nematode paves the way for a rapid acceleration in our understanding of a wide range of socioeconomically important parasites of one of the largest nematode orders.

Abstract Background Arthropods comprise the largest and most diverse phylum on Earth and play vital roles in nearly every ecosystem. Their diversity stems in part from variations on a conserved body plan, resulting from and recorded in adaptive changes in the genome. Dissection of the genomic record of sequence change enables broad questions regarding genome evolution to be addressed, even across hyper-diverse taxa within arthropods. Results Using 76 whole genome sequences representing 21 orders spanning more than 500 million years of arthropod evolution, we document changes in gene and protein domain content and provide temporal and phylogenetic context for interpreting these innovations. We identify many novel gene families that arose early in the evolution of arthropods and during the diversification of insects into modern orders. We reveal unexpected variation in patterns of DNA methylation across arthropods and examples of gene family and protein domain evolution coincident with the appearance of notable phenotypic and physiological adaptations such as flight, metamorphosis, sociality, and chemoperception. Conclusions These analyses demonstrate how large-scale comparative genomics can provide broad new insights into the genotype to phenotype map and generate testable hypotheses about the evolution of animal diversity.

Abstract Background Arthropods comprise the largest and most diverse phylum on Earth and play vital roles in nearly every ecosystem. Their diversity stems in part from variations on a conserved body plan, resulting from and recorded in adaptive changes in the genome. Dissection of the genomic record of sequence change enables broad questions regarding genome evolution to be addressed, even across hyper-diverse taxa within arthropods. Results Using 76 whole genome sequences representing 21 orders spanning more than 500 million years of arthropod evolution, we document changes in gene and protein domain content and provide temporal and phylogenetic context for interpreting these innovations. We identify many novel gene families that arose early in the evolution of arthropods and during the diversification of insects into modern orders. We reveal unexpected variation in patterns of DNA methylation across arthropods and examples of gene family and protein domain evolution coincident with the appearance of notable phenotypic and physiological adaptations such as flight, metamorphosis, sociality and chemoperception. Conclusions These analyses demonstrate how large-scale comparative genomics can provide broad new insights into the genotype to phenotype map and generate testable hypotheses about the evolution of animal diversity.

Abstract Genomic data provide valuable insights into pest management issues such as resistance evolution, historical patterns of pest invasions and ongoing population dynamics. We assembled the first reference genome for the redlegged earth mite, Halotydeus destructor (Tucker, 1925), to investigate adaptation to pesticide pressures and demography in its invasive Australian range using whole-genome pool-seq data from regionally distributed populations. Our reference genome comprises 132 autosomal contigs, with a total length of 48.90 Mb. We observed a large complex of ace genes, which has presumably evolved from a long history of organophosphate selection in H. destructor and may contribute toward organophosphate resistance through copy number variation, target-site mutations, and structural variants. In the putative ancestral H. destructor ace gene, we identified three target-site mutations (G119S, A201S, and F331Y) segregating in organophosphate resistant populations. Additionally, we identified two new para sodium channel gene mutations (L925I and F1020Y) that may contribute to pyrethroid resistance. Regional structuring observed in population genomic analyses indicates that gene flow in H. destructor does not homogenise populations across large geographic distances. However, our demographic analyses were equivocal on the magnitude of gene flow; the short invasion history of H. destructor makes it difficult to distinguish scenarios of complete isolation vs. ongoing migration. Nonetheless, we identified clear signatures of reduced genetic diversity and smaller inferred effective population sizes in eastern vs. western populations, which is consistent with the stepping-stone invasion pathway of this pest in Australia. These new insights will inform development of diagnostic genetic markers of resistance, further investigation into the multifaceted organophosphate resistance mechanism, and predictive modelling of resistance evolution and spread.

Over the years, comprehensive explorations of the model organisms Caenorhabditis elegans (elegant worm) and Drosophila melanogaster (vinegar fly) have contributed substantially to our understanding of complex biological processes and pathways in multicellular organisms generally. Extensive functional genomic–phenomic, genomic, transcriptomic, and proteomic data sets have enabled the discovery and characterisation of genes that are crucial for life, called ‘essential genes’. Recently, we investigated the feasibility of inferring essential genes from such data sets using advanced bioinformatics and showed that a machine learning (ML)-based workflow could be used to extract or engineer features from DNA, RNA, protein, and/or cellular data/information to underpin the reliable prediction of essential genes both within and between C. elegans and D. melanogaster. As these are two distantly related species within the Ecdysozoa, we proposed that this ML approach would be particularly well suited for species that are within the same phylum or evolutionary clade. In the present study, we cross-predicted essential genes within the phylum Nematoda (evolutionary clade V)—between C. elegans and the pathogenic parasitic nematode H. contortus—and then ranked and prioritised H. contortus proteins encoded by these genes as intervention (e.g., drug) target candidates. Using strong, validated predictors, we inferred essential genes of H. contortus that are involved predominantly in crucial biological processes/pathways including ribosome biogenesis, translation, RNA binding/processing, and signalling and which are highly transcribed in the germline, somatic gonad precursors, sex myoblasts, vulva cell precursors, various nerve cells, glia, or hypodermis. The findings indicate that this in silico workflow provides a promising avenue to identify and prioritise panels/groups of drug target candidates in parasitic nematodes for experimental validation in vitro and/or in vivo.

Millions of livestock animals worldwide are infected with the haematophagous barber's pole worm, Haemonchus contortus, the aetiological agent of haemonchosis. Despite the major significance of this parasite worldwide and its widespread resistance to current treatments, the lack of a high-quality genome for the well-defined strain of this parasite from Australia, called Haecon-5, has constrained research in a number of areas including host-parasite interactions, drug discovery and population genetics. To enable research in these areas, we report here a chromosome-contiguous genome (∼280 Mb) for Haecon-5 with high-quality models for 19,234 protein-coding genes. Comparative genomic analyses show significant genomic similarity (synteny) with a UK strain of H. contortus, called MHco3(ISE).N1 (abbreviated as "ISE"), but we also discover marked differences in genomic structure/gene arrangements, distribution of nucleotide variability (single nucleotide polymorphisms (SNPs) and indels) and orthology between Haecon-5 and ISE. We used the genome and extensive transcriptomic resources for Haecon-5 to predict a subset of essential single-copy genes employing a "cross-species" machine learning (ML) approach using a range of features from nucleotide/protein sequences, protein orthology, subcellular localisation, single-cell RNA-seq and/or histone methylation data available for the model organisms Caenorhabditis elegans and Drosophila melanogaster. From a set of 1,464 conserved single copy genes, transcribed in key life-cycle stages of H. contortus, we identified 232 genes whose homologs have critical functions in C. elegans and/or D. melanogaster, and prioritised 10 of them for further characterisation; nine of the 10 genes likely play roles in neurophysiological processes, germline, hypodermis and/or respiration, and one is an unknown (orphan) gene for which no detailed functional information exists. Future studies of these genes/gene products are warranted to elucidate their roles in parasite biology, host-parasite interplay and/or disease. Clearly, the present Haecon-5 reference genome and associated resources now underpin a broad range of fundamental investigations of H. contortus and could assist in accelerating the discovery of novel intervention targets and drug candidates to combat haemonchosis.

Colletotrichum tanaceti is an emerging foliar fungal pathogen of pyrethrum (Tanacetum cinerariifolium), posing a threat to the global pyrethrum industry. Despite being reported consistently from field surveys in Australia, the molecular basis of pathogenicity of C. tanaceti on pyrethrum is unknown. Herein, the genome of C. tanaceti (isolate BRIP57314) was assembled de novo and annotated using transcriptomic evidence. The inferred pathogenicity gene suite of C. tanaceti comprised a large array of genes encoding secreted effectors, proteases, CAZymes and secondary metabolites. Comparative analysis of its CAZyme pathogenicity profiles with those of closely related species suggested that C. tanaceti had additional hosts to pyrethrum. The genome of C. tanaceti had a high repeat content and repetitive elements were located significantly closer to genes inferred to influence pathogenicity than other genes. These repeats are likely to have accelerated mutational and transposition rates in the genome, resulting in a rapid evolution of certain CAZyme families in this species. The C. tanaceti genome consisted of a gene-sparse, A-T rich region facilitating a “two-speed” genome. Pathogenicity genes within this region were likely to have a higher evolutionary rate than the ‘core’ genome. This “two-speed” genome phenomenon in certain Colletotrichum spp. was hypothesized to have caused the clustering of species based on the pathogenicity genes, to deviate from taxonomy. With the large repertoire of pathogenicity factors that can potentially evolve rapidly in response to control measures, C. tanaceti may pose a high-risk to global pyrethrum production. Knowledge of the pathogenicity genes will facilitate future research in disease management of C. tanaceti and other Colletotrichum spp..

Detailed explorations of the model organisms