Abstract The immune system is critical to fighting infections and disease. The molecular recognition of harmful entities takes place when antigen-presenting cells (APC) harboring major histocompatibility complex (MHC) molecules bound to peptides derived from harmful antigens (ligand) dock on specific T cell receptor (TCR)-CD3 complex (receptor) at the surface of CD8+ T cells. The discovery of a general immune checkpoint mechanism to avoid the harmful impact of T cell hyperactivation provoked a paradigm shift. The clinical relevance of this mechanism is highlighted by the fact that PD-1 and PD-L1 inhibitors are very effective at boosting immune reactions. Still, immune evasion frequently happens. The observation that some PD-1/PD-L1 negative tumors have a poor immune response opens the door to identifying a novel immune checkpoint mechanism. Here, we discovered that ITPRIPL1, a gene with unknown function, impairs T cell activation. Surprisingly, we found that CD3ε is the direct receptor of ITPRIPL1. This novel immune checkpoint was validated as a drug target using ITPRIPL1 KO mice and monoclonal antibodies. Thus, targeting the ITPRIPL1-CD3e axis, especially in PD-1 - PDL-1 negative patients, is a promising therapeutic strategy to reduce immune evasion.

We perform quantitative trait locus (xQTL) analyses on a multi-omic dataset, comprising RNA sequence, DNA methylation, and histone acetylation ChIP sequence data from the dorsolateral prefrontal cortex of 411 older adult individuals. We identify SNPs that are significantly associated with gene expression, DNA methylation, and histone modification levels. Many SNPs influence more than one type of molecular feature, and epigenetic features are shown to mediate eQTLs in a number of (9%) such loci. We illustrate the utility of our new resource, xQTL Serve, in prioritizing the cell type most affected by an xQTL and in enhancing genome wide association studies (GWAS) as we report 18 additional CNS disease susceptibility loci after re-analyzing published studies.

The fact that only symptomatic therapies of small effect are available for Alzheimer's disease (AD) today highlights the need for new therapeutic targets with which to prevent a major contributor to aging-related cognitive decline. Here, we report the construction and validation of a molecular network of the aging human frontal cortex. Using RNA sequence data from 478 individuals, we first identify the role of modules of coexpressed genes, and then confirm them in independent AD datasets. Then, we prioritize influential genes in AD-related modules and test our predictions in human model systems. We functionally validate two putative regulator genes in human astrocytes: INPPL1 and PLXNB1, whose activity in AD may be related to semaphorin signalling and type II diabetes, which have both been implicated in AD. This arc of network identification followed by statistical and experimental validation provides specific new targets for therapeutic development and illustrates a network approach to a complex disease.

Programmed cell death protein 1 (PD-1) is a crucial anticancer target, but the relatively low response rate and acquired resistance to existing antibody drugs highlight an urgent need to develop alternative targeting strategies. Here we report the palmitoylation of PD-1, discovered the main DHHC enzyme for this modification, revealed the mechanism for its effect on PD-1 expression, and rationally developed a peptide for targeting PD-1 expression. Palmitoylation promoted the trafficking of PD-1 to recycling endosome, thus preventing its lysosome-dependent degradation. Palmitoylation was required for the activation of PD-1 downstream signaling, and targeting palmitoylation by pharmacological inhibitor or depleting the modification enzyme caused significant anti-tumor effects. A peptide was designed to competitively inhibit PD-1 palmitoylation and expression, opening a new route for developing PD-1 inhibitors as a strategy for cancer immunotherapy.Significance We show for the first time that PD-1 is palmitoylated, identify DHHC9 as the predominant enzyme for its palmitoylation, and reveal the molecular mechanisms underlying its effects on PD-1 stability and functions. Importantly, we also designed a competitive inhibitor targeting PD-1 palmitoylation, and this first-in-class molecule may inspire the development of new checkpoint inhibitors.