DM
Dominique Martin‐Coignard
Author with expertise in Standards and Guidelines for Genetic Variant Interpretation
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(33% Open Access)
Cited by:
235
h-index:
29
/
i10-index:
45
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing

Claire Redin et al.Aug 28, 2014

Background

 Intellectual disability (ID) is characterised by an extreme genetic heterogeneity. Several hundred genes have been associated to monogenic forms of ID, considerably complicating molecular diagnostics. Trio-exome sequencing was recently proposed as a diagnostic approach, yet remains costly for a general implementation. 

Methods

 We report the alternative strategy of targeted high-throughput sequencing of 217 genes in which mutations had been reported in patients with ID or autism as the major clinical concern. We analysed 106 patients with ID of unknown aetiology following array-CGH analysis and other genetic investigations. Ninety per cent of these patients were males, and 75% sporadic cases. 

Results

 We identified 26 causative mutations: 16 in X-linked genes (ATRXCUL4BDMDFMR1HCFC1, IL1RAPL1, IQSEC2, KDM5C, MAOA, MECP2, SLC9A6, SLC16A2, PHF8) and 10 de novo in autosomal-dominant genes (DYRK1A, GRIN1, MED13L, TCF4, RAI1, SHANK3, SLC2A1, SYNGAP1). We also detected four possibly causative mutations (eg, in NLGN3) requiring further investigations. We present detailed reasoning for assigning causality for each mutation, and associated patients’ clinical information. Some genes were hit more than once in our cohort, suggesting they correspond to more frequent ID-associated conditions (KDM5C, MECP2, DYRK1A, TCF4). We highlight some unexpected genotype to phenotype correlations, with causative mutations being identified in genes associated to defined syndromes in patients deviating from the classic phenotype (DMD, TCF4, MECP2). We also bring additional supportive (HCFC1, MED13L) or unsupportive (SHROOM4, SRPX2) evidences for the implication of previous candidate genes or mutations in cognitive disorders. 

Conclusions

 With a diagnostic yield of 25% targeted sequencing appears relevant as a first intention test for the diagnosis of ID, but importantly will also contribute to a better understanding regarding the specific contribution of the many genes implicated in ID and autism.
0
Citation235
0
Save
0

Rare variants in the genetic background modulate the expressivity of neurodevelopmental disorders

Lucilla Pizzo et al.Feb 1, 2018
Purpose: To assess the contribution of rare variants in the genetic background towards variability of neurodevelopmental phenotypes in individuals with rare copy-number variants (CNVs) and gene-disruptive mutations. Methods: We analyzed quantitative clinical information, exome-sequencing, and microarray data from 757 probands and 233 parents and siblings who carry disease-associated mutations. Results: The number of rare secondary mutations in functionally intolerant genes (second-hits) correlated with the expressivity of neurodevelopmental phenotypes in probands with 16p12.1 deletion (n=23, p=0.004) and in probands with autism carrying gene-disruptive mutations (n=184, p=0.03) compared to their carrier family members. Probands with 16p12.1 deletion and a strong family history presented more severe clinical features (p=0.04) and higher burden of second-hits compared to those with mild/no family history (p=0.001). The number of secondary variants also correlated with the severity of cognitive impairment in probands carrying pathogenic rare CNVs (n=53) or de novo mutations in disease genes (n=290), and negatively correlated with head size among 80 probands with 16p11.2 deletion. These second-hits involved known disease-associated genes such as SETD5, AUTS2, and NRXN1, and were enriched for genes affecting cellular and developmental processes. Conclusion: Accurate genetic diagnosis of complex disorders will require complete evaluation of the genetic background even after a candidate gene mutation is identified.