Richard Houlston, Melissa Bondy and colleagues identify variants at five loci associated with glioma susceptibility, providing insights into the etiology of this primary brain tumor. The risk loci include common variants near TERT, CDKN2A-CDKN2B and RTEL1. To identify risk variants for glioma, we conducted a meta-analysis of two genome-wide association studies by genotyping 550K tagging SNPs in a total of 1,878 cases and 3,670 controls, with validation in three additional independent series totaling 2,545 cases and 2,953 controls. We identified five risk loci for glioma at 5p15.33 (rs2736100, TERT; P = 1.50 × 10−17), 8q24.21 (rs4295627, CCDC26; P = 2.34 × 10−18), 9p21.3 (rs4977756, CDKN2A-CDKN2B; P = 7.24 × 10−15), 20q13.33 (rs6010620, RTEL1; P = 2.52 × 10−12) and 11q23.3 (rs498872, PHLDB1; P = 1.07 × 10−8). These data show that common low-penetrance susceptibility alleles contribute to the risk of developing glioma and provide insight into disease causation of this primary brain tumor.

Abstract Pancreatic cancers are the fourth most-common cause of cancer-related deaths in the Western world, with >200,000 cases reported in 2010. Although up to 10% of these cases occur in familial patterns, the hereditary basis for predisposition in the vast majority of affected families is unknown. We used next-generation sequencing, including whole-genome and whole-exome analyses, and identified heterozygous, constitutional, ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene mutations in 2 kindreds with familial pancreatic cancer. Mutations segregated with disease in both kindreds and tumor analysis demonstrated LOH of the wild-type allele. By using sequence analysis of an additional 166 familial pancreatic cancer probands, we identified 4 additional patients with deleterious mutations in the ATM gene, whereas we identified no deleterious mutations in 190 spouse controls (P = 0.046). When we considered only the mostly severely affected families with 3 or more pancreatic cancer cases, 4 deleterious mutations were found in 87 families (P = 0.009). Our results indicate that inherited ATM mutations play an important role in familial pancreatic cancer predisposition. Significance: The genes responsible for the majority of cases of familial pancreatic ductal adenocarcinoma are unknown. We here identify ATM as a predisposition gene for pancreatic ductal adenocarcinoma. Our results have important implications for the management of patients in affected families and illustrate the power of genome-wide sequencing to identify the basis of familial cancer syndromes. Cancer Discovery; 2(1): 41–6. ©2011 AACR. Read the Commentary on this article by Bakker and de Winter, p. 14 This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1

Obesity has been implicated as a risk factor for pancreatic cancer.To demonstrate the association of excess body weight across an age cohort and the risk, age of onset, and overall survival of patients with pancreatic cancer.A case-control study of 841 patients with pancreatic adenocarcinoma and 754 healthy individuals frequency matched by age, race, and sex. The study was conducted at a university cancer center in the United States from 2004 to 2008. Height and body weight histories were collected by personal interview starting at ages 14 to 19 years and over 10-year intervals progressing to the year prior to recruitment in the study.The associations between patients' body mass index (BMI) and risk of pancreatic cancer, age at onset, and overall survival were examined by unconditional logistic regression, linear regression, and Cox proportional hazard regression models, respectively.Individuals who were overweight (a BMI of 25-29.9) from the ages of 14 to 39 years (highest odds ratio [OR], 1.67; 95% confidence interval [CI], 1.20-2.34) or obese (a BMI > or = 30) from the ages of 20 to 49 years (highest OR, 2.58; 95% CI, 1.70-3.90) had an associated increased risk of pancreatic cancer, independent of diabetes status. The association was stronger in men (adjusted OR, 1.80; 95% CI, 1.45-2.23) by mean BMI from the ages of 14 to 59 years than in women (adjusted OR, 1.32; 95% CI, 1.02-1.70) and in ever smokers (adjusted OR, 1.75; 95% CI, 1.37-2.22) than in never smokers (adjusted OR, 1.46; 95% CI, 1.16-1.84). The population-attributable risk percentage of pancreatic cancer based on the mean BMI from the ages of 14 to 59 years was 10.3% for never smokers and 21.3% for ever smokers. Individuals who were overweight or obese from the ages of 20 to 49 years had an earlier onset of pancreatic cancer by 2 to 6 years (median age of onset was 64 years for patients with normal weight, 61 years for overweight patients [P = .02], and 59 years for obese patients [P < .001]). Compared with those with normal body weight and after adjusting for all clinical factors, individuals who were overweight or obese from the ages of 30 to 79 years or in the year prior to recruitment had reduced overall survival of pancreatic cancer regardless of disease stage and tumor resection status (overweight patients: hazard ratio, 1.26 [95% CI, 0.94-1.69], P = .04; obese patients: hazard ratio, 1.86 [95% CI, 1.35-2.56], P < .001).Overweight or obesity during early adulthood was associated with a greater risk of pancreatic cancer and a younger age of disease onset. Obesity at an older age was associated with a lower overall survival in patients with pancreatic cancer.

Significant gaps exist in our understanding of the causes and clinical management of glioma. One of the biggest gaps is how best to manage low-grade (World Health Organization [WHO] Grade II) glioma. Low-grade glioma (LGG) is a uniformly fatal disease of young adults (mean age 41 years), with survival averaging approximately 7 years. Although LGG patients have better survival than patients with high-grade (WHO Grade III or IV) glioma, all LGGs eventually progress to high-grade glioma and death. Data from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program of the National Cancer Institute suggest that for the majority of LGG patients, overall survival has not significantly improved over the past 3 decades, highlighting the need for intensified study of this tumor. Recently published research suggests that historically used clinical variables are not sufficient (and are likely inferior) prognostic and predictive indicators relative to information provided by recently discovered tumor markers (e.g., 1p/19q deletion and IDH1 or IDH2 mutation status), tumor expression profiles (e.g., the proneural profile) and/or constitutive genotype (e.g., rs55705857 on 8q24.21). Discovery of such tumor and constitutive variation may identify variables needed to improve randomization in clinical trials as well as identify patients more sensitive to current treatments and targets for improved treatment in the future. This article reports on survival trends for patients diagnosed with LGG within the United States from 1973 through 2011 and reviews the emerging role of tumor and constitutive genetics in refining risk stratification, defining targeted therapy, and improving survival for this group of relatively young patients.

The Breast Cancer Risk Assessment Tool of the National Cancer Institute (NCI) is widely used for counseling and determining eligibility for breast cancer prevention trials, although its validity for projecting risk in African American women is uncertain. We developed a model for projecting absolute risk of invasive breast cancer in African American women and compared its projections with those from the Breast Cancer Risk Assessment Tool.Data from 1607 African American women with invasive breast cancer and 1647 African American control subjects in the Women's Contraceptive and Reproductive Experiences (CARE) Study were used to compute relative and attributable risks that were based on age at menarche, number of affected mother or sisters, and number of previous benign biopsy examinations. Absolute risks were obtained by combining this information with data on invasive breast cancer incidence in African American women from the NCI's Surveillance, Epidemiology and End Results Program and with national mortality data. Eligibility screening data from the Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) trial were used to determine how the new model would affect eligibility, and independent data from the Women's Health Initiative (WHI) were used to assess how well numbers of invasive breast cancers predicted by the new model agreed with observed cancers.Tables and graphs for estimating relative risks and projecting absolute invasive breast cancer risk with confidence intervals were developed for African American women. Relative risks for family history and number of biopsies and attributable risks estimated from the CARE population were lower than those from the Breast Cancer Risk Assessment Tool, as was the discriminatory accuracy (i.e., concordance). Using eligibility screening data from the STAR trial, we estimated that 30.3% of African American women would have had 5-year invasive breast cancer risks of at least 1.66% by use of the CARE model, compared with only 14.5% by use of the Breast Cancer Risk Assessment Tool. The numbers of cancers predicted by the CARE model agreed well with observed numbers of cancers (i.e., it was well calibrated) in data from the WHI, except that it underestimated risk in African American women with breast biopsy examinations.The CARE model usually gave higher risk estimates for African American women than the Breast Cancer Risk Assessment Tool and is recommended for counseling African American women regarding their risk of breast cancer.

Abstract Pancreatic cancer is projected to become the second leading cause of cancer-related death in the United States by 2020. A familial aggregation of pancreatic cancer has been established, but the cause of this aggregation in most families is unknown. To determine the genetic basis of susceptibility in these families, we sequenced the germline genomes of 638 patients with familial pancreatic cancer and the tumor exomes of 39 familial pancreatic adenocarcinomas. Our analyses support the role of previously identified familial pancreatic cancer susceptibility genes such as BRCA2, CDKN2A, and ATM, and identify novel candidate genes harboring rare, deleterious germline variants for further characterization. We also show how somatic point mutations that occur during hematopoiesis can affect the interpretation of genome-wide studies of hereditary traits. Our observations have important implications for the etiology of pancreatic cancer and for the identification of susceptibility genes in other common cancer types. Significance: The genetic basis of disease susceptibility in the majority of patients with familial pancreatic cancer is unknown. We whole genome sequenced 638 patients with familial pancreatic cancer and demonstrate that the genetic underpinning of inherited pancreatic cancer is highly heterogeneous. This has significant implications for the management of patients with familial pancreatic cancer. Cancer Discov; 6(2); 166–75. ©2015 AACR. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 109

There is limited prognostic information to identify breast cancer patients who are at risk for late recurrences after adjuvant or neoadjuvant systemic therapy (AST). We evaluated the residual risk of recurrence and prognostic factors of 2838 patients with stage I–III breast cancer who were treated with AST between January 1, 1985, and November 1, 2001, and remained disease free for 5 years. Residual recurrence-free survival was estimated from the landmark of 5 years after AST to date of first recurrence or last follow-up using the Kaplan–Meier method. The log-rank test (two-sided) was used to compare groups. Residual recurrence-free survival rates at 5 and 10 years were 89% and 80%, respectively, and 216 patients developed a recurrence event. The 5-year residual risks of recurrence for patients with stage I, II, and III cancers were 7% (95% confidence interval [CI] = 3% to 15%), 11% (95% CI = 9% to 13%), and 13% (95% CI = 10% to 17%), respectively (P = .02). In multivariable analysis, stage, grade, hormone receptor status, and endocrine therapy were associated with late recurrences. Breast cancer patients have a substantial residual risk of recurrence, and selected tumor characteristics are associated with late recurrences.

Although cigarette smoking is the most well-established environmental risk factor for pancreatic cancer, the interaction between smoking and other risk factors has not been assessed. We evaluated the independent effects of multiple risk factors for pancreatic cancer and determined whether the magnitude of cigarette smoking was modified by other risk factors in men and women.We conducted a hospital-based case-control study involving 808 patients with pathologically diagnosed pancreatic cancer and 808 healthy frequency-matched controls. Information on risk factors was collected by personal interview, and unconditional logistic regression was used to determine adjusted odds ratios (AORs) by the maximum-likelihood method.Cigarette smoking, family history of pancreatic cancer, heavy alcohol consumption (>60 mL ethanol/day), diabetes mellitus, and history of pancreatitis were significant risk factors for pancreatic cancer. We found synergistic interactions between cigarette smoking and family history of pancreatic cancer (AOR 12.8, 95% confidence interval [CI] 1.6-108.9) and diabetes mellitus (AOR 9.3, 95% CI 2.0-44.1) in women, according to an additive model. Approximately 23%, 9%, 3%, and 5% of pancreatic cancer cases in this study were related to cigarette smoking, diabetes mellitus, heavy alcohol consumption, and family history of pancreatic cancer, respectively.The significant synergy between these risk factors suggests a common pathway for carcinogenesis of the pancreas. Determining the underlying mechanisms for such synergies may lead to the development of pancreatic cancer prevention strategies for high-risk individuals.

Beatrice Melin, Richard Houlston, Melissa Bondy and colleagues report results of a large-scale genome-wide association study of glioma. They identify five new risk loci for glioblastoma and eight new risk loci for non-glioblastoma tumors, highlighting distinct genetic etiologies for these two glioma subtypes. Genome-wide association studies (GWAS) have transformed our understanding of glioma susceptibility, but individual studies have had limited power to identify risk loci. We performed a meta-analysis of existing GWAS and two new GWAS, which totaled 12,496 cases and 18,190 controls. We identified five new loci for glioblastoma (GBM) at 1p31.3 (rs12752552; P = 2.04 × 10−9, odds ratio (OR) = 1.22), 11q14.1 (rs11233250; P = 9.95 × 10−10, OR = 1.24), 16p13.3 (rs2562152; P = 1.93 × 10−8, OR = 1.21), 16q12.1 (rs10852606; P = 1.29 × 10−11, OR = 1.18) and 22q13.1 (rs2235573; P = 1.76 × 10−10, OR = 1.15), as well as eight loci for non-GBM tumors at 1q32.1 (rs4252707; P = 3.34 × 10−9, OR = 1.19), 1q44 (rs12076373; P = 2.63 × 10−10, OR = 1.23), 2q33.3 (rs7572263; P = 2.18 × 10−10, OR = 1.20), 3p14.1 (rs11706832; P = 7.66 × 10−9, OR = 1.15), 10q24.33 (rs11598018; P = 3.39 × 10−8, OR = 1.14), 11q21 (rs7107785; P = 3.87 × 10−10, OR = 1.16), 14q12 (rs10131032; P = 5.07 × 10−11, OR = 1.33) and 16p13.3 (rs3751667; P = 2.61 × 10−9, OR = 1.18). These data substantiate that genetic susceptibility to GBM and non-GBM tumors are highly distinct, which likely reflects different etiology.

Abstract Background Glioblastoma (GBM) is an aggressive form of brain cancer in which treatment is associated with toxicities that can result in therapy discontinuation or death. This analysis investigated clinical and genetic markers of vascular toxicities in GBM patients during active treatment. Methods 591 Non-Hispanic White GBM patients with clinical data were included in the analysis from NRG RTOG-0825. Genome-wide association studies (GWAS) were performed from genotyped blood samples (N=367) by occurrence of thrombosis or hypertension (grade ≥2). A clinical prediction model was produced for each vascular toxicity. Significant GWAS variants were then added to the clinical model as a single nucleotide polymorphism (SNP) -dose effect variable to produce the final genetic models. Results Thrombosis and hypertension were experienced by 62 (11%) and 59 (10%) patients, respectively. Patients who experienced hypertension displayed improved survival over those without hypertension (median overall survival: 25.72 vs 15.47 months, p=0.002). The genetic model of thrombosis included corticosteroid use (OR: 7.13, p=0.02), absolute neutrophil count (OR: 1.008, p=0.19), body surface area (OR: 18.87, p=0.0008), and the SNP-dose effect (3 variants; OR: 3.79, p&lt;.0001). The genetic model of hypertension included bevacizumab use (OR: 0.97, p=0.95) and the SNP-dose effect (6 variants; OR: 4.44, p&lt;.0001). Conclusion In this study, germline variants were superior in predicting hypertension than clinical variables alone. Additionally, corticosteroid use was a considerable risk factor for thrombosis. Future investigations should confirm the hazard of corticosteroid use on thrombosis and the impact of bevacizumab in other malignancies after accounting for the genetic risk of hypertension.