Abstract Purpose: Gene expression–based molecular subtypes of high-grade serous tubo-ovarian cancer (HGSOC), demonstrated across multiple studies, may provide improved stratification for molecularly targeted trials. However, evaluation of clinical utility has been hindered by nonstandardized methods, which are not applicable in a clinical setting. We sought to generate a clinical grade minimal gene set assay for classification of individual tumor specimens into HGSOC subtypes and confirm previously reported subtype-associated features. Experimental Design: Adopting two independent approaches, we derived and internally validated algorithms for subtype prediction using published gene expression data from 1,650 tumors. We applied resulting models to NanoString data on 3,829 HGSOCs from the Ovarian Tumor Tissue Analysis consortium. We further developed, confirmed, and validated a reduced, minimal gene set predictor, with methods suitable for a single-patient setting. Results: Gene expression data were used to derive the predictor of high-grade serous ovarian carcinoma molecular subtype (PrOTYPE) assay. We established a de facto standard as a consensus of two parallel approaches. PrOTYPE subtypes are significantly associated with age, stage, residual disease, tumor-infiltrating lymphocytes, and outcome. The locked-down clinical grade PrOTYPE test includes a model with 55 genes that predicted gene expression subtype with >95% accuracy that was maintained in all analytic and biological validations. Conclusions: We validated the PrOTYPE assay following the Institute of Medicine guidelines for the development of omics-based tests. This fully defined and locked-down clinical grade assay will enable trial design with molecular subtype stratification and allow for objective assessment of the predictive value of HGSOC molecular subtypes in precision medicine applications. See related commentary by McMullen et al., p. 5271

Fewer than half of all patients with advanced-stage high-grade serous ovarian cancers (HGSCs) survive more than five years after diagnosis, but those who have an exceptionally long survival could provide insights into tumor biology and therapeutic approaches. We analyzed 60 patients with advanced-stage HGSC who survived more than 10 years after diagnosis using whole-genome sequencing, transcriptome and methylome profiling of their primary tumor samples, comparing this data to 66 short- or moderate-term survivors. Tumors of long-term survivors were more likely to have multiple alterations in genes associated with DNA repair and more frequent somatic variants resulting in an increased predicted neoantigen load. Patients clustered into survival groups based on genomic and immune cell signatures, including three subsets of patients with BRCA1 alterations with distinctly different outcomes. Specific combinations of germline and somatic gene alterations, tumor cell phenotypes and differential immune responses appear to contribute to long-term survival in HGSC. A genomic and transcriptomic analysis identifies molecular features associated with long-term survival in ovarian cancer. Exceptional survival was heterogeneous across the cohort, suggesting that it is likely the function of multiple cell-intrinsic and microenvironmental factors working in combination.

We analyzed summary-level data from genome-wide association studies (GWAS) of European ancestry across fourteen cancer sites to estimate the number of common susceptibility variants (polygenicity) contributing to risk, as well as the distribution of their associated effect sizes. All cancers evaluated showed polygenicity, involving at a minimum thousands of independent susceptibility variants. For some malignancies, particularly chronic lymphoid leukemia (CLL) and testicular cancer, susceptibility variants have a larger proportion of variants with larger effect sizes than those for other cancers. In contrast, most variants for lung and breast cancers have very small associated effect sizes. We estimate a wide range of GWAS sample sizes for different cancer sites required to explain 80% of GWAS heritability, varying from 60,000 cases for CLL to over 1,000,000 cases for lung cancer. The maximum relative risk achievable for subjects at the 99th risk percentile of underlying polygenic risk-scores, compared to average risk, ranges from 12 for testicular to 2.5 for ovarian cancer. We show that polygenic risk scores have substantial potential for risk stratification for relatively common cancers such as breast, prostate and colon, but limited potential for other cancer sites because of modest heritability and lower disease incidence.

Among Arab-American women in Michigan, rates of cervical cancer screening are lower than those in non-Hispanic White and Black women in the state. A deep understanding of the Arab community's perspective on cervical cancer screening is needed to address the disparity in rates across populations in Michigan. Arab and Chaldean women across Michigan were invited to participate in Zoom-based focus groups to understand the attitudes, acceptability, and barriers of cervical cancer screening among this population. Four focus groups with a total of 19 women aged 30 to 61 were conducted. The focus groups were conducted in English, Arabic, or both languages. The guided discussion was focused on knowledge of cervical cancer and Human papillomavirus (HPV) and its transmission, attitudes towards HPV vaccination, and attitudes towards cervical cancer screening. HPV self-sampling as an alternative to traditional provider-based screening was specifically discussed as this has been proposed as a way to increase screening in hard-to-reach populations. The conversations revealed insights related to barriers at the individual and community levels for screening and vaccination, attitudes towards preventive health care including screening, a need for accessible women's health literature, and health education. The women also discussed vaccine hesitancy related to HPV and COVID-19, suggesting a need for targeted community interventions.

Abstract With evidence that salpingectomy is effective in preventing high grade serous carcinoma, it is time to consider offering this procedure to people at higher-than-average lifetime risk for ovarian cancer, despite not having a pathogenic genetic variant that increases risk for ovarian cancer. This targeted approach has potential to be effective at reducing ovarian cancer incidence, and unlike opportunistic salpingectomy is focused on people with an increased lifetime risk of ovarian cancer. However, the acceptability of this approach within the population of potential patients remains unknown. We conducted an online survey of adults in British Columbia, Canada, who were defined as "at risk" for ovarian cancer (i.e., people born with ovaries). Participants completed a questionnaire on demographics, ovarian cancer risk and protective factors, concerns about risk-reducing salpingectomy and the risk they considered high enough to warrant risk-reducing salpingectomy. We included 211 participants. Among these participants, 42% (n = 88) indicated they would consider risk-reducing salpingectomy at any lifetime risk or any risk above the population average. Another 20 participants chose risks between 1.5%- 4% for a cumulative 51% of the sample choosing risks below thresholds for oophorectomy. In contrast, 6% (n=12) indicated they would not consider the procedure at any risk level. None of the factors collected were associated with the likelihood that a person would find risk-reducing salpingectomy acceptable. Overall our participants showed broad interest in risk-reducing salpingectomy as an ovarian cancer prevention strategy. These results suggest there would likely be uptake if RRS was offered.