Abstract Tobacco and alcohol use are heritable behaviours associated with 15% and 5.3% of worldwide deaths, respectively, due largely to broad increased risk for disease and injury 1–4 . These substances are used across the globe, yet genome-wide association studies have focused largely on individuals of European ancestries 5 . Here we leveraged global genetic diversity across 3.4 million individuals from four major clines of global ancestry (approximately 21% non-European) to power the discovery and fine-mapping of genomic loci associated with tobacco and alcohol use, to inform function of these loci via ancestry-aware transcriptome-wide association studies, and to evaluate the genetic architecture and predictive power of polygenic risk within and across populations. We found that increases in sample size and genetic diversity improved locus identification and fine-mapping resolution, and that a large majority of the 3,823 associated variants (from 2,143 loci) showed consistent effect sizes across ancestry dimensions. However, polygenic risk scores developed in one ancestry performed poorly in others, highlighting the continued need to increase sample sizes of diverse ancestries to realize any potential benefit of polygenic prediction.

Despite the substantial heritability of antisocial behavior (ASB), specific genetic variants robustly associated with the trait have not been identified. The present study by the Broad Antisocial Behavior Consortium (BroadABC) meta-analyzed data from 25 discovery samples (N=85,359) and five independent replication samples (N = 8,058) with genotypic data and broad measures of ASB. We identified the first significant genetic associations with broad ASB, involving common intronic variants in the forkhead box protein P2 (FOXP2) gene (lead SNP rs12536335, P = 6.32 x 10-10). Furthermore, we observed intronic variation in Foxp2 and one of its targets (Cntnap2) distinguishing a mouse model of pathological aggression (BALB/cJ mice) from controls (the BALB/cByJ strain). The SNP-based heritability of ASB was 8.4% (s.e.= 1.2%). Polygenic-risk-score (PRS) analyses in independent samples revealed that the genetic risk for ASB was associated with several antisocial outcomes across the lifespan, including diagnosis of conduct disorder, official criminal convictions, and trajectories of antisocial development. We found substantial positive genetic correlations between ASB and depression (rg = 0.63), smoking (rg = 0.54) and insomnia (rg = 0.47) as well as negative correlations with indicators of life history (age at first birth (rg = -0.58), fathers age at death (rg = -0.54)) and years of schooling (rg = -0.46). Our findings provide a starting point towards identifying critical biosocial risk mechanisms for the development of ASB.

Background: Human aggressive behavior (AGG) has a substantial genetic component. Here we present a large genome-wide association meta-analysis (GWAMA) of childhood AGG. Methods: We analyzed assessments of AGG for a total of 328,935 observations from 87,485 children (aged 1.5 - 18 years), from multiple assessors, instruments, and ages, while accounting for sample overlap. We performed an overall analysis and meta-analyzed subsets of the data within rater, instrument, and age. Results: Heritability based on the overall meta-analysis (AGGall) that could be attributed to Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) was 3.31% (SE=0.0038). No single SNP reached genome-wide significance, but gene-based analysis returned three significant genes: ST3GAL3 (P=1.6E-06), PCDH7 (P=2.0E-06) and IPO13 (P=2.5E-06). All three genes have previously been associated with educational traits. Polygenic scores based on our GWAMA significantly predicted aggression in a holdout sample of children and in retrospectively assessed childhood aggression. We obtained moderate-to-strong genetic correlations (r\_g's) with selected phenotypes from multiple domains, but hardly with any of the classical biomarkers thought to be associated with AGG. Significant genetic correlations were observed with most psychiatric and psychological traits (range.|r\_g |:.0.19 - 1.00), except for obsessive-compulsive disorder. Aggression had a negative genetic correlation (r\_g=~-0.5) with cognitive traits and age at first birth. Aggression was strongly genetically correlated with smoking phenotypes (range.|r\_g |:.0.46 - 0.60). Genetic correlations between AGG and psychiatric disorders were strongest for mother- and self-reported AGG. Conclusions: The current GWAMA of childhood aggression provides a powerful tool to interrogate the genetic etiology of AGG by creating individual polygenic scores and genetic correlations with psychiatric traits.### Competing Interest StatementMiquel Casas has received travel grants and research support from Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck and served as consultant for Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck. Josep Antoni Ramos Quiroga was on the speakers’ bureau and/or acted as consultant Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medicine, Exeltis and Rubió in the last 5 years. He also received travel awards (air tickets + hotel) for taking part in psychiatric meetings from Janssen-Cilag, Rubió, Shire, Medice and Eli-Lilly. The Department of Psychiatry chaired by him received unrestricted educational and research support from the following companies in the last 5 years: Eli-Lilly, Lundbeck, Janssen-Cilag, Actelion, Shire, Ferrer, Oryzon, Roche, Psious, and Rubió.

Abstract We applied structural equation modeling to conduct a genome-wide association study (GWAS) of the general factor measured by a neuroticism questionnaire administered to ∼ 380,000 participants in the UK Biobank. We categorized significant genetic variants as acting either through the neuroticism general factor, through other factors measured by the questionnaire, or through paths independent of any factor. Regardless of this categorization, however, significant variants tended to show concordant associations with all items. Bioinformatic analysis showed that the variants associated with the neuroticism general factor disproportionately lie near or within genes expressed in the brain. Enriched gene sets pointed to an underlying biological basis associated with brain development, synaptic function, and behaviors in mice indicative of fear and anxiety. Psychologists have long asked whether psychometric common factors are merely a convenient summary of correlated variables or reflect coherent causal entities with a partial biological basis, and our results provide some support for the latter interpretation. Further research is needed to determine the extent to which causes resembling common factors operate alongside other mechanisms to generate the correlational structure of personality.