Abstract DNA methylation profiles of aggressive behavior may capture lifetime cumulative effects of genetic, stochastic, and environmental influences associated with aggression. Here, we report the first large meta-analysis of epigenome-wide association studies (EWAS) of aggressive behavior (N=15,324 participants). In peripheral blood samples of 14,434 participants from 18 cohorts with mean ages ranging from 7 to 68 years, 13 methylation sites were significantly associated with aggression (alpha=1.2×10 −7 ; Bonferroni correction). In cord blood samples of 2,425 children from five cohorts with aggression assessed at mean ages ranging from 4 to 7 years, 83% of these sites showed the same direction of association with childhood aggression ( r =0.74, p=0.006) but no epigenome-wide significant sites were found. Top-sites (48 at a false discovery rate of 5% in the peripherl blood meta-analysis or in a combined meta-analysis of peripheral blood and cord blood) have been associated with chemical exposures, smoking, cognition, metabolic traits, and genetic variation (mQTLs). Three genes whose expression levels were associated with top-sites were previously linked to schizophrenia and general risk tolerance. At six CpGs, DNA methylation variation in blood mirrors variation in the brain. On average 44% (range=3-82%) of the aggression–methylation association was explained by current and former smoking and BMI. These findings point at loci that are sensitive to chemical exposures with potential implications for neuronal functions. We hope these results to be a starting point for studies leading to applications as peripheral biomarkers and to reveal causal relationships with aggression and related traits.

Motivation Smoking strongly influences DNA methylation, with current, former and never smokers exhibiting different methylation profiles. To advance the practical applicability of the smoking-associated methylation signals, we used machine learning methodology to train a classifier for smoking status prediction.Results We show the prediction performance of our classifier on three independent whole-blood test datasets demonstrating its robustness and global applicability. Furthermore, we examine reasons for biologically meaningful misclassifications through comprehensive phenotypic evaluation. The major contribution of our classifier is its global applicability without a need for users to determine a threshold value applicable for each dataset to predict the smoking status.Availability and Implementation We provide an R package, EpiSmokEr , facilitating the use of our classifier to predict smoking status in future studies. EpiSmokEr is available from GitHub: Contact Sailalitha.bollepalli{at}helsinki.fi and miina.ollikainen{at}helsinki.fi

Background: Human aggressive behavior (AGG) has a substantial genetic component. Here we present a large genome-wide association meta-analysis (GWAMA) of childhood AGG. Methods: We analyzed assessments of AGG for a total of 328,935 observations from 87,485 children (aged 1.5 - 18 years), from multiple assessors, instruments, and ages, while accounting for sample overlap. We performed an overall analysis and meta-analyzed subsets of the data within rater, instrument, and age. Results: Heritability based on the overall meta-analysis (AGGall) that could be attributed to Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) was 3.31% (SE=0.0038). No single SNP reached genome-wide significance, but gene-based analysis returned three significant genes: ST3GAL3 (P=1.6E-06), PCDH7 (P=2.0E-06) and IPO13 (P=2.5E-06). All three genes have previously been associated with educational traits. Polygenic scores based on our GWAMA significantly predicted aggression in a holdout sample of children and in retrospectively assessed childhood aggression. We obtained moderate-to-strong genetic correlations (r\_g's) with selected phenotypes from multiple domains, but hardly with any of the classical biomarkers thought to be associated with AGG. Significant genetic correlations were observed with most psychiatric and psychological traits (range.|r\_g |:.0.19 - 1.00), except for obsessive-compulsive disorder. Aggression had a negative genetic correlation (r\_g=~-0.5) with cognitive traits and age at first birth. Aggression was strongly genetically correlated with smoking phenotypes (range.|r\_g |:.0.46 - 0.60). Genetic correlations between AGG and psychiatric disorders were strongest for mother- and self-reported AGG. Conclusions: The current GWAMA of childhood aggression provides a powerful tool to interrogate the genetic etiology of AGG by creating individual polygenic scores and genetic correlations with psychiatric traits.### Competing Interest StatementMiquel Casas has received travel grants and research support from Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck and served as consultant for Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck. Josep Antoni Ramos Quiroga was on the speakers’ bureau and/or acted as consultant Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medicine, Exeltis and Rubió in the last 5 years. He also received travel awards (air tickets + hotel) for taking part in psychiatric meetings from Janssen-Cilag, Rubió, Shire, Medice and Eli-Lilly. The Department of Psychiatry chaired by him received unrestricted educational and research support from the following companies in the last 5 years: Eli-Lilly, Lundbeck, Janssen-Cilag, Actelion, Shire, Ferrer, Oryzon, Roche, Psious, and Rubió.

BACKGROUND: This follow-up study investigated the associations of smoking status and leisure-time physical activity (LTPA) with weight circumference (WC) change. METHODS: In the FinnTwin16 cohort, 3,431 twins (47% men) reported smoking status, LTPA, and WC in early adulthood and 10 years later. Regression models were conducted to investigate associations of smoking status and of LTPA change (metabolic equivalent tasks [MET]-h/week) with WC change (cm) during the follow-up. Within-pair associations were analyzed using linear mixed fixed-effect regression among 800 same-sexed (409 identical) pairs. RESULTS: During the 10-year follow-up, 40% (n=454) quit smoking. Among those who quit smoking, the mean WC increase was 7.4 cm (SD 8.2) and the mean LTPA decrease was -0.02 MET-h/week (SD 35.8). Compared to individuals continuing daily smoking, only quitters who smoked daily at baseline (β 1.87; 95% CI 0.68, 3.06) increased their WC. This association was not robust after shared familial influences were controlled for. Each additional MET-h/week lowered the risk for WC increase among individuals who smoked occasionally (β -0.054; -0,08, -0.003), quitters who smoked daily (β -0.05; -0.06, -0.02) and those who had never smoked (β -0.04; -0.05, -0.03). In the analyses among identical twin pairs, LTPA was associated with less WC increase among those who quit occasional smoking or had never smoked. For quitters from daily smoking, this association approached significance, but no association remained for those continuing smoking. CONCLUSIONS: Smoking cessation seems to be associated with WC increase, but familial confounding is involved in this process. LTPA may inhibit post-cessation WC increase.

Objectives To investigate the longitudinal trends of decompressive craniectomy (DC) following traumatic brain injury (TBI) or stroke and explore whether the timing of cranial reconstruction affected revision or removal rates using Hospital Episode Statistics (HES) between 2014 and 2019. Design Retrospective observational cohort study using HES. The time frame definitions mirror those often used in clinical practice. Setting HES data from neurosurgical centres in England. Participants HES data related to decompressive craniectomy procedures and cranioplasty following TBI or stroke between 2014 and 2019. Main outcome measures The primary outcome was the timing and rate of revision/removal compared with cranioplasty within <12 weeks to ≥12 weeks. Results There were 4627 DC procedures, of which 1847 (40%) were due to head injury, 1116 (24%) were due to stroke, 728 (16%) were due to other cerebrovascular diagnoses, 317 (7%) had mixed diagnosis and 619 (13%) had no pre-specified diagnoses. The number of DC procedures performed per year ranged from 876 in 2014–2015 to 967 in 2018–2019. There were 4466 cranioplasty procedures, with 309 (7%) revisions and/or removals during the first postoperative year. There was a 33% increase in the overall number of cranioplasty procedures performed within 12 weeks, and there were 1823 patients who underwent both craniectomy and cranioplasty during the study period, with 1436 (79%) having a cranioplasty within 1 year. However, relating to the timing of cranial reconstruction, there was no evidence of any difference in the rate of revision or removal surgery in the early timing group (6.5%) compared with standard care (7.9%) (adjusted HR 0.93, 95% CIs 0.61 to 1.43; p=0.75). Conclusions Overall number of craniectomies and the subsequent requirements for cranioplasty increased steadily during the study period. However, relating to the timing of cranial reconstruction, there was no evidence of an overall difference in the rate of revision or removal surgery in the early timing group.